19.10.2004. 23:50

Poštovana, u privitku šaljem Vam detaljno objašnjenje hiperfosfatemije.

Novosti u liječenju hiperfosfatemije

Bolesnici s kroničnim progresivnim bolestima bubrega imaju visoku stopu poboljevanja od srčanožilnih bolesti. U bolesnika s uremijskim sindromom rizik smrti od infarkta miokarda, popuštanja srca ili moždanog udara, veći je za 10 do 20 puta od onoga u općoj populaciji (1,2). Zbog toga je vrlo važno upoznati sve patofiziološke mehanizme odgovorne za visoki srčanožilni rizik bolesnika s kroničnim progresivnim bolestima bubrega i poduzeti mjere za njihovo sprečavanje i pravovremeno liječenje.
Jedna od posljedica kroničnih progresivnih bolesti bubrega je narušavanje ravnoteže kalcija i fosfora do kojeg dolazi usporedo sa slabljenjem funkcije bubrega (3). U ranom stadiju zatajenja bubrega dolazi do smanjenja koncentracije kalcitriola i umjerenog pada razine ioniziranog kalcija u serumu, kao i do povećanja sinteze i lučenja parathormona (PTH). U uznapredovalim stadijima kroničnog zatajenja bubrežne funkcije smanjena je ekspresija vitamina D i receptora za kalcij što doprinosi rezistenciji paratiroidnih žlijezda na ionako nižu koncentraciju kalcitriola i kalcija u serumu, te dovodi do hipersekrecije PTH. Istovremeno i neovisno od ovih učinaka zbog bubrežnog zatajenja dolazi do nakupljanja fosfata u organizmu (smanjeno izlučivanje fosfata mokraćom uz uobičajeni unos hranom). Hiperfosfatemija pospješuje hiperplaziju paratiroidnih žlijezda, sintezu i izlučivanje PTH. U posljednjih 10-tak godina otkriveno je da visoka razina fosfata u serumu može povećati ekspresiju transformirajućeg čimbenika rasta a (engl. transforming growth factor-a, TGF-a) u stanicama paratiroidnih žlijezda aktiviranjem kaskade protein kinaze (4), dok hipofosfatemija ima suprotni učinak.
Danas postoje brojni eksperimentalni i klinički dokazi o pogubnom utjecaju poremećenog metabolizma kalcija i fosfora odnosno hiperfosfatemije u uremiji na nastanak bolesti kosti i zglobova, izvankoštanih kalcifikata u mekim tkivima (krvne žile, srce, pluća, bubrezi) i srčanožilnih bolesti (5-7). Do odlaganja kalcija u tkivu dolazi u prisustvu hiperfosfatemije (P > 1,4 mmol/l), već u ranim stadijima kronične progresivne bolesti bubrega. Radi se o aktivnom procesu koji kontroliraju molekulski i genetički činitelji. U procesu ulaska fosfata u glatke mišićne stanice krvnih žila posreduje kotransportni sustav ovisan o natriju (engl. sodium-dependent phosphate co-transporter, Pit-1), a nakon ekspresije osteogenog gena (Cbfa-1, osteopontina i osteokalcina) povećava se lučenje bjelančevina koje vežu kalcij, alkalne fosfataze, vezikula u matriksu i izvanstaničnog matriksa koji je bogat s kolagenom i započinje aktivno odlaganje kalcija u stijenke krvnih žila. Ishod procesa je promjena fenotipa krvožilne u koštanu stanicu (8,9). Do stvaranja kalcifikata u aterosklerotski promijenjenim krvnim žilama može doći i pri normalnoj koncentraciji izvanstaničnog fosfora, a taj proces odvija se pod utjecajem trombocitnog činitelja rasta (engl. platelet-derived growth factor, PDGF) (10). Aterosklerotske promjene, često neprimjerene dobi uremičara, posljedica su brojnih činitelja među kojima značajno mjesto zauzimaju dislipidemija i oksidativni stres. Uprkos obično normalnoj ili približno normalnoj koncentraciji kolesterola male gustoće (LDL-K), hemodijalizirani bolesnici obično imaju povećanu koncentraciju oksidiranog LDL-K, triglicerida (TG) i lipoproteina(a) /(Lp(a)/, smanjenu koncentraciju kolesterola velike gustoće (HDL-K) i trigliceridima bogatog kolesterola vrlo male gustoće (VLDL-K) (11). Bolesnici liječeni peritonejskom dijalizom imaju aterogeniji profil lipida od hemodijaliziranih bolesnika, a značajke su mu visoka koncentracija neoksidiranog i oksidiranog LDL-K, TG, Lp(a) i apolipoproteina B, kao i nisku koncentraciju HDL-K (12). Uspješno liječenje dislipidemije može bitno smanjiti rizik nastanka srčanožilnih bolesti u dijaliziranih bolesnika. Iako je ateroskleoza najčešći uzrok srčanožilnih bolesti uremičara, ona predstavlja samo jedan strukturni oblik odgovora na metaboličke i hemodinamske poremećaje koji se događaju istovremeno sa starenjem organizma. Uslijed hemodinamskih i metaboličkih poremećaja u uremiji dolazi do neokluzivne pregradnje krvnih žila koje postaju krute. Radi se o procesu arterioskleroze, u kojem za razliku od ateroskleroze, ne nastaju aterosklerotski plakovi, a zahvaća velike krvne žile. Arterioskleroza aorte i njezinih velikih ogranaka glavni su uzrok povećanog tlaka u lijevoj klijetki, hipertrofije lijeve klijetke (HLK) i nenormalnoj prokrvljenosti koronarnih krvnih žila (13). Ateroskleroza i arterioskleroza često se javljaju istovremeno u uremičara, a u velikom postotku postoje i kalcifikati u intimi i mediji (14).
Ateroskleroza, arterioskleroza, srčani i krvožilni kalcifikati bitno doprinose visokoj stopi poboljevanja i smrtnosti od zatajenja srca, infarkta miokarda i moždanog udara, zbog čega liječenja hiperfosfatemije (tablica 1), uz pretpostavku da su poduzete mjere za suzbijanje drugih tradicionalnih činitelja srčanožilnih rizika (posebno dislipidemije i arterijske hipertenzije), predstavlja ključ prevencije od srčanožilnih bolesti uremičara.
Tablica 1
Dijeta s ograničenim unosom fosfata i adekvatna dijaliza važne su sastavnice liječenja hiperfosfatemije, ali uz njih u većine bolesnika treba uključiti vezače fosfata. Uzimanje na usta ili intravensko davanje vitamina D korisna je metoda liječenja sekundarnog hiperparatiroidizma (15), koja istovremeno može povećati apsorpciju kalcija i fosfora u crijevima i posredno doprinjeti nastanku krvožilnih kalcifikata. Dobri rezultati u liječenju hiperfosfatemije mogu se postići davanjem lijekova koji vežu fosfor u crijevima, od kojih neki sadrže aluminij, a drugi kalcij. Lijekovi koji sadrže aluminij imaju ograničenu vrijednost u liječenju hiperfosfatemije zbog toksičnih svojstava aluminija koji se akumulira u u organizmu uremičara (16,17). Vezači fosfora koji sadrže kalcij mogu značajno povećati razinu kalcija u serumu i doprinjeti nastanku kalcifikata u mekim tkivima (18). Cilj liječenja poremećaja metabolizma fosfora i kalcija u bolesnika s progresivnim bubrežnim bolestima i uremičara je učinkovito i sigurno sniženje koncentracije fosfata i umnoška kalcija i fosfora, a da pri tome ne dođe do povećanja razine kalcija i da se ne poveća mogučnost nastanka kalcifikata u mekim tkivima.
Rezultati eksperimentalnih, kao i najnovijih kliničkih istraživanja, pokazali su da valiko značenje u liječenju poremećaja metabolizma kalcija i fosfora u bolesnika s progresivnim bubrežnim bolestima i posebno uremijom, mogu imati lijekovi koji vežu fosfor, ali ne sadrže metale ili kalcij. Prvi vezač fosfata koji je uspješno premostio tradicionalna ograničenja u liječenju hiperfosfatemije i sekundarnog piperparatiroidizma je sevelamer (Renagel, Genzyme, SAD). Radi se o lijeku koji se ne apsorbira iz probavne cijevi, otporan je na razgradnju u crijevima, ne sadrži soli kalcija niti aluminijski hidrogel, a veže fosfor (19). Nakon uvođenja u kliničku uporabu pokazalo se da sevelamer jednako učinkovito kao kalcijev karbonat ili kalcijev acetat smanjuje koncentraciju fosfata u serumu, što vrijedi i za umnožak kalcija i fosfora, ali ima manje nuspojava, osigurava dobru kontrolu sekundarnog hiperparatiroidizma bez povećanja razine kalcija (čak i onda kada se rabi s metabolitima vitamina D) i snižava razinu serumskih urata (20). Sevelamer, za razliku od drugih lijekova koji vežu fosfate, može sniziti koncentraciju LDL-K za više od 30% i povećati koncentraciju HDL-K za 5-15% (21,22). Chertow i sur. (21) ispitali su učinkovitost sevelamera u liječenju hiperfosfatemije kod 192 odrasla bolesnika na hemodijalizi. Tijekom 46 tjedana došlo je do bitnog (p<0.0001) smanjenja serumskih fosfata (prosječno sniženje bilo je 0,71±0,77 mmol/l), serumskog kalcija (prosječno sniženje bilo je 0,08±0.22 mmol/l) i umnoška kalcija i fosfora (prosječno sniženje bilo je 1.46±51.78 mmol2/l2), dok se koncentracija PTH nije značajnije promijenila. Došlo je do malog, ali značajnog porasta razine kalcija u serumu, ali je prosječna incidencija hiperkalcemija bila manja od 2% (21). U posebnoj studiji isti autori (23) ispitali su utjecaj dugotrajnog liječenja sa sevelamerom na elastičnost velikih arterija i kalcifikate u aorti i koronarnim arterijama. Uz pomoć kompjutorizirane tomografije sa snopom elektrona (EBT) utvrdili su da hemodijalizirani bolesnici liječeni sevelamerom imaju u odnosu na bolesnike liječene s vezačem fosfata koji sadrži kalcijeve soli, bitno manji sadržaj kalcija u aorti i koronarnim arterijama, a elastičnost velikih arterija bila je očuvanija (23). Guerin i sur. (24) dokazali su značajnu vezu između krvožilnih kalcifikata i epizoda hiperkalcemije. Utvrdili su da je učestalost epizoda hiperkalcemije u bolesnika bez kalcifikata odnosno s jednim, dva, tri ili četiri kalcifikata u arterijama oko 8%, 10%, 18%, 36% i 42% (24). U hemodijaliziranih bolesnika dokazana je veza kalcifikata u koronarnim arterijama s višom dobi, muškim spolom, bijelom rasom, šećernom bolesti, razinom kalcija i fosfata u serumu (25). Povećanje razine serumskog kalcija za 0,12 mmol/l i serumskog fosfora za 0,32 mmol/l, imalo je jednaki učinak na kalcificiranje krvnih žila kao 30 mj. dijalize (25). Vezači fosfata koji sadrže soli kalcija mogu podići razinu serumskog kalcija i prema rezultatima novih istraživanja povečati mogućnost nastanka kalcifikata u krvnim žilama. Goodman i sur. (26) pokazali su u dijalizom liječenih adolescenata i mladih ljudi, vezu između nastanka kalcifikata u koronarnim arterijama i doze vezača fosfata sa solima kalcija koji je uzet na usta. Bolesnici koji su uzimali lijek s prosječno 1,35, 1,5, 1,84 i 2,18 g elementarnog kalcija, imali su 0, 1, 2, 3 i 4 krvožilna kalcifikata (26). U bolesnika liječenih sevelamerom možemo očekivati da blagotvorni učinci lijeka na razinu fosfata i kalcija smanje obim kalcifikata u koronarnim arterijama i smanje rizik od nastanka manifestne koronarne bolesti (22).
Proširenost kalcifikata i rigidnost arterija nezavisni su predskazatelji smrtnosti. Postoje jasni dokazi da svi postupci (npr. liječenje arterijske hipertenzije, pothranjenosti, upale i ispravak bubrežne anemije) kojima se može poboljšati rastežljivost arterija, a time spriječiti nastanak ili izazvati regresija HLK, smanjuju stopu poboljevanja i smrtnosti uremičara od srčanožilnih bolesti (27,28). Za sada nema nedvojbenih dokaza da uporaba sevelamera ima utjecaj na HLK, ali ima pokazatelja da lijek ima pozitivni utjecaj na održavanje elastičnosti arterija, smanjuje sadržaj kalcija u stijenci krvnih žila i poboljšava izglede bolesnika za preživljenje (14).
Dislipidemija je važni činitelj rizika srčanožilnih bolesti. Dokazano je da liječenje poremećaja lipida u općoj populaciji bitno smanjuje stopu poboljevanja i smrtnosti od srčanožilnih bolesti (29). Brojni su dokazi o dislipidemiji bolesnika s kroničnom progresivnom bolesti bubrega, kao i o specifičnim nenormalnostima u koncentraciji i omjeru pojedinih lipoproteina u uremičara koji su liječeni hemodijalizom, peritonejskom dijalizom ili transplantacijom bubrega (11,12). Nedavno su Selingel i sur. (30) objavili da liječenje hemodijaliziranih bolesnika statinima bitno smanjuje srčanožilnu i opću smrtnost. Liječenje hipolipemicima treba biti agresivno, a cilj je da se koncentracija LDL-K smanji ispod 2,6 mmol/l (31). Zbog povećanja troška liječenja, većeg broja lijekova i nesuradnje, hipolipemici, a posebno statini, nisu do danas postali neizostavni dio terapije dijaliziranih i transplantiranih bolesnika. Uporaba jednoga lijeka kao što je sevelamer, koji može kontrolirati hiperfosfatemiju, smanjiti krvožilne kalcifikate, sniziti koncentraciju LDL-K i povećati koncentraciju HDL-K, te pozitivno utjecati na neke vidove mikroupalnog procesa, zanimljiva je mogućnost liječenja koju treba detaljno razmotriti u budućnosti.
Za sada uporedne prednosti sevelamera u odnosu na kalcijev karbonat u Republici Hrvatskoj možemo iskoristiti u dijaliziranih bolesnika u kojih hiperfosfatemiju nije moguće regulirati bez obzira na adekvatnu dijalizu, pridržavanje ograničenja u prehrani i liječenju primjerenim dozama metabolita vitamina D i vazačima fosfata koji sadrže soli kalcija. Bolesnici lijek mogu dobiti putem dnevne bolnice, a nakon što bolnička komisija za lijekove potvrdi opravdanost njegove uporabe.

Literatura
1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MI. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in
chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 3): S112–S9.
2. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risks in chronic hemodialysis patients. 2000; 58: 353–62.
3. Slatopolsky E, Lopez-Hilker S, Delmez et al. The parathyroid-calcitriol axis in health and chronic renal failure. Kidney Int 1990 (Suppl); 29: S41–S7.
4. Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 37 (Suppl 2): S54–S7.
5. Block GA, Port FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: Recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis 2000; 35: 1226–37.
6. Drüeke TB, Touam M, Thornley-Brown D, Rostand SG. Extraskeletal calcification in patients with chronic kidney failure. Adv Nephrol Necker Hosp 2000; 30: 333–56.
7. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK. Association of elevated serum PO4, Ca x PO4 product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2131–8.
8. Giachelli CM. Vascular calcification: in vitro evidence for the role of inorganic phosphate. J Am Soc Nephrol 2003; 14: S305-S9.
9. Jono S, McKee MD, Murry CE et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 2000; 87: E10–E7.
10. Giachelli CM, Jono S, Shioi A et al. Vascular calcification and inorganic phosphate. Am J Kidney Dis 2001; 38 (Suppl 1): S34–S7.
11. Kes P, Reiner Ž, Brunetta B. Poremećaji lipoproteina u kroničnom zatajenju bubrega, nefrotskom sindromu I dijalizi. Liječ Vjesn 2002; 124: 372-7.
12. Kes P. Lipid abnormalities in chronic renal failure, nephritic syndrome and dialysis. Acta Med Craotica 2001; 55: 177-86.
13. Kes P, Druško Đ, Šefer S. The natural history of myocardial disease in end-stage renal failure. Acta clin Croat 1998; 37: 41-50.
14. London GM. Cardiovascular calcifications in uremic patients: clinical impact on cardiovascular function. JASN 2003; 14: S305-S9.
15. Drüeke TB. Control of secondary hyperparathyroidism by vitamin D derivatives. Am J Kid Dis 37 2001(Suppl 2); S58–S61.
16. Kates DM, Andress DL. Control of hyperphosphatemia in renal failure: Role of aluminum. Semin Dial 1996; 9: 310–5.
17. Kes P, Pasini J. Aluminium toxicity in dialysis patients. Acta clin Croat 1998; 37: 207-18.
18. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478–83.
19. Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E. Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2907–14.
20. Goldberg DI, Dillon MA, Slatopolsky EA. Effect of Renagel®, a non-absorbed, calcium- and aluminum-free phosphate binder, on serum phosphate, calcium and intact parathyroid hormone in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2303–10.
21. Slatopolsky EA, Burke SK, Dillon MA. Renagel®, a nonabsorbed, calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone: The Renagel Study Group. Kidney Int 1999; 55: 299–307.
22. Chertow GM. Slowing the progression of vascular calcification in hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2003; 14: S310-4.
23. Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245–52.
24. Guérin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1014–21.
25. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients: A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardio l 2002; 39: 695–701.
26. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478–83.
27. London GM, Marchais SJ, Guérin AP et al. Inflammation, arteriosclerosis and cardiovascular therapy in hemodialysis patients. Kidney Int 2003; 63 (Suppl 84): 88–93.
28. London GM, Pannier B, Guérin AP et al. Alterations of left ventricular hypertrophy in and survival of patients receiving hemodialysis: Follow-up of an interventional study. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2759–67.
29. Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528–40.
30. Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL et al. HMG-CoA reductase inhibitors are associated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002; 61: 297–304.
31. K/DOQI clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41 (Suppl 3): S1–S91.

Tablica 1
Mogućnosti liječenja hiperfosfatemije i sekundarnog hiperparatiroidizma u bolesnika
s progresivnim bubrežnim bolestima i uremijom

Optimalno podešavanje učestalosti i trajanja dijalize (adekvatna dijaliza)
Dijeta s ograničenim unosom fosfata
Liječenje s metabolitima vitamina D (na usta ili intravenski)
Vezači fosfata (na usta)
- soli aluminija
- soli kalcija
- soli magnezija
- sevelamer

S poštovanjem,
prof.dr.sc. Petar Kes
dr.sc. Nikolina Bašić-Jukić