Akutna limfoblastična leukemija (ALL) - najčešća zloćudna bolest dječje dobi

Povodom obilježavanja Europskog tjedna leukemije i limfoma razgovarali smo s doc. dr. sc. Ernestom Bilićem, s Klinke za pedijatriju KBC-a Zagreb o akutnoj limfoblastičnoj leukemiji (ALL), najčešćoj zloćudnoj bolesti dječje dobi.

Što je akutna limfoblastična leukemija?

Akutna limfoblastična leukemija najčešća je zloćudna bolest dječje dobi. U Hrvatskoj se javlja u otprilike 30 do 40 djece godišnje. To je zloćudna bolest krvotvornog tkiva, a karakterizira je nakupljanje i bujanje zloćudno promijenjenih limfocita - bijelih krvnih stanica - u koštanoj srži, perifernoj krvi, te u završnoj fazi nakupljanje limfocita u svim tkivima organizma.

Koliko je akutna limfoblastična leukemija opasna?

Ovo je maligna (zloćudna) bolest, koja je klonalni poremećaj u maturaciji (sazrijevanju), diferencijaciji (usmjeravanju) i proliferaciji (izrastanju) bijelih krvnih stanica. Od petero oboljele djece uspjevamo izliječiti u prosjeku njih četvoro. Oboljele dijelimo u tri rizične skupine. U nisko rizičnoj skupini je postotak preživljavanja 90% i više. U srednje rizičnoj skupini preživljenje je 75 do 80 %, a u visoko rizičnoj skupini preživljenje je tek nešto više od 50%. Kada sve zajedno gledamo postotak preživljenja je oko 75 do 80%.

U kojoj dobi se najčešće javlja?

Akutna limfoblastična leukemija najčešće se javlja u dobi od tri do šest godina a nešto češće oboljevaju dječaci.

Postoje li znakovi ili simptomi kojima roditelji mogu prepoznati akutnu limfoblastičnu leukemiju?

Akutna limfoblastična leukemija je vrlo podmukla bolest i u početku se vrlo oskudno izražava nekim određenim simptomima. Također, simptomi su jako nespecifični te mogu biti i znakovi mnogih drugih bolesti, a ne samo akutne limfoblastične leukemije, poput manjka apetita, nezainteresiranosti za igru, pojačan umor, sklonost infekcijama. Međutim, ako dijete postane jako umorno, bezvoljno, blijedo, izgubi apetit i tjelesnu težinu te po koži dobije brojna točkasta krvarenja ili modrice, treba posumnjati na akutnu limfoblastičnu leukemiju. Nakon nekog vremena djeca postaju sklona infekcijama a često se javljaju i boli u kostima.

Koja djeca imaju predispoziciju da dobiju akutnu limfoblastičnu leukemiju?

Postoje djeca koja imaju veću predispoziciju da obole od akutne limfoblastične leukemije. To su prvenstveno djeca koja imaju Downov, Bloomov, te Fanconijev sindrom. Djeca koja imaju Downov sindrom imaju čak 14 puta veću vjerojatnost da će oboliti od akutne limfoblastične leukemije nego zdrava djeca. To ne znači da će dijete sa Downovim sindromom sigurno oboljeti od akutne limfoblastične leukemije, ali je vjerojatnost oboljevanja veća nego za drugu, zdravu djecu.

Kako se postavlja dijagnoza akutne limfoblastične leukemije?

Dijagnozu možemo postaviti analizom aspirata koštane srži koji šaljemo u najmanje četiri laboratorija, citogenetski, citološki, imunofenotipizacijski i laboratorij za molekularnu dijagnostiku. Ne utvrđujemo samo da li je riječ o akutnoj limfoblastičnoj leukemiji nego točno utvrđujemo koji je podtip akutne limfoblastične leukemije u pitanju i utvrđujemo i da li postoje neki specifični biljezi koji su kasnije povezani sa boljim ili lošijim ishodom u bolesnika. Utvrđuje se i o kojoj vrsti bijelih krvnih stanica se radi, da li su B loze ili T loze, i u kojem stadiju je došlo do prekida u sazrijevanju i diferencijaciji bijelih krvnih stanica. Možda na prvi pogled ovo zvuči komplicirano, no nama je taj postupak izrazito bitan kako bismo točno postavili dijagnozu, a o njoj ovisi intenzitet i način liječenja. O rezultatima navedenih analiza ovisi u koju skupinu rizika ćemo uvrstiti bolesno dijete. Uz početne laboratorijske nalaze važan prognostički čimbenik je klinički i laboratorijski odgovor na primjenjenu terapiju.

Nakon postavljene dijagnoze kako izgleda liječenje akutne limfoblastične leukemije?

Djecu oboljelu od akutne limfoblastične leukemije liječimo po jasnim kriterijima i protokolu ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) koje su razvili njemački pedijatri, hematolozi. To je kemoterapijski protokol kojeg upotrebljava veći dio Europe, Južne Amerike, Azije itd. Sve je standardizirno i precizno što znači da mi imamo jasan plan prema kojem je određeno koji dan koju kombinaciju lijekova, u kojoj količini i u kojim otopinama dajemo. Citostatici i kortikosteroidi su osnova za liječenje akutne limfoblastične leukemije i cilj im je ubiti maligne stanice. To su lijekovi koji istovremeno imaju i neugodne nuspojave koje ublažavamo ili spriječavamo primjenom lijekova protiv povraćanja, lijekova koji štite sluznice, lijekova koji štite od infekcija, gljivičnih i bakterijskih. Osim navedenih lijekova djeca dobivaju i infuzijske otopine koje olakšavaju unos tekućine, elektrolita i energije u organizam koji se bori protiv maligne bolesti. S obzirom da citostatska terapija djeluje na cijeli organizam, i na zdrava tkiva, cijelo vrijeme liječenja maligne bolesti nastojimo zaštiti ostala tkiva i organe od nuspojava citostatika. Uvodni dio liječenja naziva se indukcija remisije i on traje oko mjesec dana, u tom razdoblju nastojimo bolesno dijete što je moguće prije uvesti u stanje bez znakova maligne bolesti. To je stanje u kojemu više nema kliničkih niti laboratorijskih znakova bolesti što se potvrđuje punkcijom koštane srži. Kada smo završili tih mjesec dana terapije, u kojima smo davali kortikosteroide i četiri vrste citostatika (vinkristin, l-asparaginazu i daunorubicin intravenski, te metotreksat intratekalno) prelazimo na drugi dio liječenja koji se naziva konsolidacija već postojećeg stanja remisije gdje mijenjemo kemoterapiju i dajemo kombinaciju od četiri nova citostatika (ciklofosfamid, citozin arabinozid, tioguanin ili merkaptopurin) da ne bi došlo do križne rezistencije - otpornosti maligne stanice na prethodno date citostatike.

Koliko dugo traje liječenje djece oboljele od akutne limfatične leukemije?

Prvi dio liječenja traje oko 2 do 3 mjeseca i dijete je čitavo vrijeme u bolnici. Kada završi prvi dio liječenja pred nama je još nekoliko mjeseci intenzivnog liječenja, a u tom razdoblju djeca povremeno borave i kod kuće. Djecu iz nisko rizične skupine liječimo intenzivno (uglavnom u bolnici) oko 6 do 7 mjeseci a djecu iz visoko rizične skupine liječimo 9 do 12 mjeseci. Još godinu, godinu i pol nakon toga djeci kod kuće dajemo citostatike u obliku tableta. Sveukupno gledano, liječenje traje dvije godine.

Koliko često se bolest vraća?

Nažalost, 20 do 30 % bolesnika dobije povrat bolesti. Najčešće se bolest povrati u koštanu srž što nazivamo hematološkim relapsom, zatim se može vratiti u središnji živčani sustav što nazivamo meningealni relaps, a kod dječaka ponekad je moguć relaps u sjemenike - testikularni relaps.

Što kada dođe do relapsa bolesti poslije početnog liječenja?

Kao što je već spomenuto, imamo jasne kriterije prema kojima liječimo oboljelu djecu pa je tako i kada dođe do relapsa bolesti. Kada se pojavi rani relaps, odnosno povrat bolesti, u prvih 18 mjeseci od početka liječenja to je jako loše te je to znak da moramo odmah ići u pretraživanje potencijalnih davatelja koštane srži (matičnih krvotvornih stanica). Najprije analiziramo podudarnost tkiva srodnika, kako bi mogli presaditi koštanu srž. Ako ne nađemo podudarnog srodnika, pretražujemo registre dobrovoljnih darovatelja. Pretražujemo domaće zatim i svjetske registre, tražeći postoji li neki nesrodni, genetski odgovarajući pojedinac koji bi mogao biti davatelj koštane srži. Ako se radi o kasnom relapsu, tj. povratu bolesti nakon 30 i više mjeseci od početka liječenja, prognoza je bolja i u tom slučaju bolesnika osim transplantacijom koštane srži možemo liječiti i standardiziranim protokolima za relaps bolesti. Tada upotrebljavamo neke druge citostatike (ifosfamid, etopozid,...) i drugačije kombinacije i veće doze citostatika nego šta smo to radili na početku liječenja. Treba međutim naglasiti i da kada je riječ o kasnom relapsu tražimo potencijalnog darivatelja koštane srži jer vodimo brigu kako će bolesnik odgovorii na datu terapiju. Naravno, najidealnije bi bilo da do relapse uopće ne dođe.

Kakva je situacija sa registrom donora koštane srži, uspijevate li pronaći odgovarajućeg donora u takvim situacijama?

Moram napomenuti kako smo se dobro organizirali te kako je transplantacija u Hrvatskoj prisutna već 28 godinu. Imamo jako pozitivna i dobra iskustva te nemamo većih problema, odnosno skoro sve metode liječenja koje se provodu u razvijenim i puno bogatijim državama se provode i kod nas. Zahvaljujući razumijevanju iz HZZO-a brzo dobijemo dopuštenje za pretraživanje stranih registara davatelja koštane srži (matičnih krvotvornih stanica), te sve prolazi u najboljem redu.

Kada se primjenjuje novi lijek, klofarabin?

Klofarabin je vrlo kvalitetan lijek koji uništava maligne stanice. Ovdje, u KBC Zagreb, mi smo ga davali kod četvero djece i moram reći da smo imali uspjeha, no, na žalost, i neuspjeha. To je lijek koji se koristi kada se bolest ponavlja te kada nam klasična terapija ne daje zadovoljavajuće rezultate.

Kako biste ocijenili standard liječenja akutne limfoblastične leukemije u Hrvatskoj u odnosu na razvijene zemlje?

Akutna limfoblastična leukemija je vrlo dobar primjer gdje doista možemo stati uz rame većini svjetskih centara. Moram priznati da zaista dobro stojimo te da su i naši rezultati publicirani u literaturi i na stručnim kongresima. Smatram da je razlog tomu što nismo sami sebi krojili protokol već smo dio jedne velike multicentrične skupine (BFM) koja je dobro organizirana te jako dobro standardizirana. U svakom trenutku liječenja temeljem smjernica protokola znamo što nam je činiti.

Vidite li prostor za napredak u liječenju?

Do 70-ih god prošlog stoljeća leukemija je bila vrlo smrtonosna bolest. Početkom 70-ih godina najprije američka, a zatim sredinom 70-ih godina počinje i njemačka skupina liječnika raditi na protokolu liječenja akutne limfoblastične leukemije te je napredak u preživljenju vidljiv svakih 5 do 6 godina. Sve su kvalitetnije metode liječenja, a što se tiče transplantacije koštane srži- i tu su rezultati sve bolji. Vjerujem tako da ćemo za 20 do 30 godina uspjeti doći do toga da će sva djeca oboljela od akutne limfoblastične leukemije imati 90-95 posto vjerojatnost preživljavanja. Smatram da će individualizacija liječenja primjenom farmakogenetike tj. kada budemo krojili protokol liječenja individualno prema svakomu, uspjeti skrojiti idealnu terapiju upravo za tog pacijenta. Farmakogenetika je nova grana koja će nam puno toga reći u budućnosti, prilagoditi će liječenje oboljelom djetetu ali i vrsti maligne bolesti. No, to neće biti skoro! Dugotrajan i mukotrpan put je pred nama. Predviđam da će trebati barem 20-ak godina dok leukemija ne postane u velikom postotku izlječiva.

Razgovor vodila:
Petra Petričec