Kombinirana cjepiva

Kombinirana cjepiva donose prednost manjeg broja injekcija i bolje procijepljenosti. Kako raste broj potrebnih cijepljenja, osobito u prve dvije godine života (vidi američki kalendar cijepljenja (1)), tako se dosta truda ulaže u tvorbu novih kombiniranih cjepiva.

Broj bolesti protiv kojih je cjepivo sastavljeno označava se valentnošću. Poznata cjepiva MPR (morbilli-parotitis-rubella) i DTP (diphteria-tetanus-pertussis) trovalentna su. Novija cjepiva su četvero-, petero- i šesterovalentna. Uz DTP, mogu sadržavati još cjepiva protiv hemofilusa b, poliovirusa, i hepatitisa B.

Kako bi se smanjila stopa nuspojava suvremena polivalentna cjepiva sadržavaju, umjesto cijele umrtvljene bakterije pertusisa, samo pojedine pročišćene antigene, od 2 do 5, zavisno od pojedinog zaštićenog pripravka i proizvođača (toksin pertusisa - PT, filamentozni hemaglutinin - FHA, pertaktin - PRN, fimbrije 2 i fimbrije 3). Takvo se cjepivo naziva acelularnim (aP). Tako su danas polivalentna cjepiva ujedno, u pogledu aP cjepiva, 2-, 3-, 4- ili 5-komponentna.

Novija kombinirana cjepiva pokazala su realno nižu stopu nuspojava od starih polivalentnih cjepiva, zahvaljujući acelularnom pertusisu i boljoj tehnologiji proizvodnje, ali ne automatski i bolju imunogenost. Imunogenost se odnosi na svojstvo cjepiva da izazove odgovarajući imuni odgovor, koji je u podlozi stvarne zaštitnosti cjepiva. Danas postoje različite tro- do šesterovalentne kombinacije s dvo- do peterokomponentnim acelularnim cjepivom protiv pertusisa, koje se dodatno razlikuju i u količini (dozi) pojedinih antigena. Unatoč, ili baš zahvaljujući kvalitativnim (po sastavu) i kvantitativnim (po dozama) varijacijama, pokazalo se dvoje: konjungirano cjepivo protiv hemofilusa tipa b u dosadašnjim kombiniranim cjepivima u kojima se nalazi i aP, konzistentno je slabije imunogeno (2), u usporedbi s monovalentnim cjepivom, dok acelularni pertusis pokazuje varijabilnu imunogenost, ovisno o broju komponenti te o valentnosti kombinirane vakcine.

Smanjena imunogenost Hib-a u kombiniranim cjepivima, međutim, nije preniska i u konačnici ne oslabljuje znatnije zaštitnost. To bi se moglo prispodobiti sa štitom: iako nas čelični štit od 5 cm odlično štiti od puščanog metka, istu nam takvu zaštitu daje i štit od 2 cm debljine. Smanjena imunogenost jest, međutim, još uvijek razlogom izvjesne nesigurnosti tijela koja određuju službeni program cijepljenja i koja se u nekim zemljama još uvijek priklanjaju izdvajanju cjepiva protiv Hib-a iz kombiniranih cjepiva tijekom prve (SAD), ali i druge (Hrvatska) godine života.

Drugo pitanje kod polivalentnih cjepiva predstavlja broj komponenti aP i njihova imunogenost u peterovalentnim kombiniranim cjepivima (DTaP-IPV+Hib). U optjecaju su peterovalentna cjepiva s 2-5 aP komponenti. Obvezatno sadrže PT i FHA, a neka jos PRN, fimbrije 2 i fimbrije 3. PT i PRN pokazali su se bitnim za poboljšanje imunogenosti i zaštitnosti cjepiva. Bez PRN-a zaštitnost 2-komponentnog aP cjepiva osjetno je oslabljena, čak, neki radovi nalaze da se zaštitnost,u odnosu na cjelostanično cjepivo, praktički gubi (3). Stoga se 2-komponentna aP cjepiva danas povlače pred 3- do 5-komponentnim. 3-komponentna cjepiva (PT+FHA+PRN) imaju provjerenu i dugotrajnu zaštitnost (4). Dodavanje fimbrijskih antigena 2 i 3 teorijski bi trebalo doprinijeti većoj zaštitnosti, ali su studije pokazale da 5-komponentni aP, u peterovalentnim kombinacijama (DTaP-IPV+Hib) polučuje značajno niže titrove anti-PRN protutijela i time može biti bitno manje zaštitnim u praksi (5, 6).

Zaključno, sva suvremena kombinirana cjepiva na osnovi DTaP s dodatkom jednog ili više od slijedećih sastojaka: Hib, IPV, hepatitis B, pokazuju smanjenu imunogenost prema Hib-u, što je razlogom da se u nekim (npr,. SAD, Hrvatska), ali ne svim zemljama (npr. Njemačka) preporučuje cijepljenje posebnom monovalentnom vakcinom protiv Hib-a, barem u prvoj godini života. S druge strane, peterovalentno cjepivo DTaP-IPV+Hib s 2-komponentnim acelularnim pertusisom defektno je u pogledu zaštitnosti, jer zaštitnost jasno korelira s titrom protutijela na PRN. Peterovalentno i 5-komponentno cjepivo (DTaP-IPV+Hib, aP = PT+FHA+PRN+fimbrije 2 i 3) za sada je bremenito pitanjima na koja tek treba naći prave odgovore: nekonzistentni imunogeni odgovor na Hib ("normalno" slabiji imunogeni odgovor suviše varira od studije do studije) i slabiji imunogeni odgovor na PRN antigen pertusisa, unatoč približno jednakoj količini tog sastojka u uspoređivanim cjepivima. Ovo se ne bilježi kod peterovalentnih kombinacijskih cjepiva s 3-komponentnim aP (DTaP-IPV+Hib, aP = PT+FHA+PRN - bez fimbrijskih antigena). Dakle, uloga fimbrijskih antigena u zaštitnosti, ali i eventulanoj interferenciji s imunogenosti PRN antigena u peterovalentnim cjepivima nije jasna. Više je katkada bolje (3- i 5- komponentna aP cjepiva bolja su od 2-komponentnih), ali čini se da u svemu treba imati pravu mjeru (3-komponentno cjepivo čini se boljim od 5-komponentnog aP).

Literatura:

1. 2007 Childhood & Adolescent Immunization Schedules. Dostupan na: http://www.cdc.gov/nip/recs/child-schedule.htm 
2. Richie E, Punjabi NH, Harjanto SJ, Wangsasaputral F, Sukandar M, Supriatman M, Simanjuntak CH, Que JU, Cryz SJ Jr. Safety and immunogenicity of combined diphtheria-tetanus-pertussis (whole cell and acellular)-Haemophilus influenzae-b conjugate vaccines administered to Indonesian children. Vaccine. 1999 Mar 17;17(11-12):1384-93.
3. Cherry JD, Gornbein J, Heininger U, Stehr K. A search for serologic immunity to Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccine, 1998; Vol. 16, No. 20, pp. 1901-1906.
4. Salmaso S, Mastrantonio P, Tozzi AE, Stefanelli P, Anemona A, Ciofi degli Atti ML, Giammanco A and the Stage III Working Group Sustained Efficacy During the First 6 Years of Life of 3-Component Acellular Pertussis Vaccines Administered in Infancy: The Italian Experience. Pediatrics 2001;108;81-7.
5. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. Meeting Date: 1/25/07. FDA Briefing Document for Pentacel: Diphtheria and Tetanus Toxoids and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed, Inactivated Poliovirus and Haemophilus b Conjugate (Tetanus Toxoid Conjugate) Vaccine Combined. Manufactured by Sanofi Pasteur Limited
6. Bisgard KM, Rhodes P, Connelly BL, Bi D, Hahn C, Patrick S, Glode´ MP, Ehresmann KR, and the Pertussis Investigation Team. Pertussis Vaccine Effectiveness Among Children 6 to 59 Months of Age in the United States, 1998–2001. Pediatrics 2005;116;285-294.