Alergijske reakcije na mRNA cjepiva protiv COVID-19

Otkriće i uvođenje cijepljenja je najučinkovitija javnozdravstvena mjera koja spašava i spasila je više ljudskih života od bilo koje drugog medicinskog postupka u povijesti medicine (1). Javnozdravstvena korist cijepljenja usporediva je samo s dostupnošću čiste vode.

S obzirom na ograničenu učinkovitost istraživanih farmakoterapija protiv COVID-19, odobrenje prvih cjepiva donijela su konačno veliku nadu za kontrolu pandemije.

U masivnim programima cijepljenja globalno se najviše primjenjuju u ovom trenutku mRNA cjepiva dva proizvođača: Comirnaty proizvođača Pfizer/BioNTech te COVID-19 Vaccine Moderna proizvođača Moderna. Druga odobrena cjepiva uključuju vektorska cjepiva: cjepivo Oxford University/AstraZeneca COVID-19 te Sputnik V u Rusiji te niz lokalno odobrenih cjepiva u Kini i Indiji. Većina zemalja prioritetno cijepi osobe s visokim rizikom za ozbiljnu bolest.

Nove tehnologije i brzi razvoj cjepiva protiv COVID-19 izuzetan su uspjeh znanosti, no isto tako izazovno bit će ostvariti visoku procijepljenost stanovništva. Trenutačno su osnovne prepreke brzom masovnom cijepljenju dostupnost cjepiva te porast nepovjerenja prema cijepljenju. Dostupnost cjepiva vjerojatno će se poboljšati daljnjim razvojem proizvodnih pogona proizvođača. No, nepovjerenje prema cijepljenju je složen i o kontekstu ovisan problem. U mnogim zemljama nepovjerenje prema novim cjepivima protiv COVID-19 te diseminacija neprovjerenih informacija predstavljaju veliku zapreku u dostizanju dovoljne procijepljenosti populacije a time i dostizanju kolektivne imunosti cijepljenjem. Globalno su razlike u prihvaćanju cijepljenja vrlo velike, od 90% u Kini do manje od 55% u Rusiji (2).

S uvođenjem programa cijepljenja protiv COVID-19, očekivano je sve više prijava alergijskih reakcija povezanih s cijepljenjem, od blagih do teških (anafilaksije), no ukupno se radi o rijetkim slučajevima. Međutim, isticanje ovih slučajeva u medijima stvorilo je nelagodu u javnosti. Alergije su općenito vrlo česte u populaciji (oko 30%) te postoji zabrinutost da bi se mogao povećati otpor prema cijepljenju u ovoj populaciji (3). S druge strane, osobe s alergijama koje se žele cijepiti zabrinute su zbog mogućnosti da neće moći biti cijepljene.

Rizik anafilaksije s mRNA cjepivima je ekstremno nizak

Anafilaksije se mogu javiti uz bilo koje cjepivo no obično su ekstremno rijetke - oko 1 slučaj na 1 milijun cijepljenja. Tijekom kliničkih ispitivanja s oba mRNA cjepiva nije bilo izvješća o slučajevima anafilaksije (4), (5). No, obje studije isključile su osobe s anamnezom alergija na komponenete COVID-19 cjepiva, a Pfizer je isključio i osobe s anamnezom ozbiljne reakcije na bilo koje cjepivo. Osobe s alergijskim reakcijama na hranu ili druge lijekove nisu bile isključene iz studija.

Prema podacima Američkog centra za kontrolu bolesti (dalje u tekstu CDC, od engl. Centers for Disease Prevention and Control) od 1.893.360 osoba koje su primile prvu dozu mRNA cjepiva proizvođača Pfizer/BioNTech između 14-23. prosinca 2020, 21 osoba doživjela je anafilaksiju (6). U većini slučajeva (86%) simptomi anafilaksije razvili su se unutar 30 minuta od primjene cjepiva. Svi su se bolesnici oporavili. S obzirom na navedene podatke, procijenjena učestalost anafilaksije na ovo cjepivo iznosi 11,1 slučaj na 1 milijun cijepljenih. No noviji podaci iz CDC-a sugeriraju da je učestalost ipak niža te iznosi oko 5,5 na milijun cijepljenja (29 slučajeva na više od 5,3 milijuna cijepljenih do 5. siječnja 2021.) (7). Procijenjena učestalost anafilaksije na cjepivo proizvođača Moderna iznosi 2,5 na milijun cijepljenja (8). Zabilježeno je 10 slučajeva anafilaksije uz 4.041.396 primijenjenih prvih doza cjepiva. U većini slučajeva su se simptomi anafilaksije razvili unutar 15 minuta od cijepljenja. Sve osobe su se oporavile.

Trenutačno su jedine kontraindikacije za cijepljenje mRNA cjepivima teška alergijska reakcija na prvu dozu mRNA cjepiva protiv COVID-19 ili neku od komponenti cjepiva (polietilenglikol- PEG ili polisorbat uz koji se veže moguća križna preosjetljivost s PEG).

Mogući uzrok alergijske reakcije

COVID-19 mRNA cjepiva sastoje se o nereplicirajuće neifekciozne RNA u lipidnoj formulaciji koja RNA dovodi do stanica imunizirane osobe. Lipidne nanočestice su kemijski vezane uz molekule polietilenglikola (PEG) koje prekrivaju vanjsku stranu lipidnih čestica i povećavaju im stabilnost i trajanje. Ekspresija proteina od RNA sadržane u cjepivu je prolazna. Pretkliničke studije nisu ukazale na moguću toksičnost povezanu s lipidnim nanočesticama ili njihovim metabolizmom. Oba mRNA cjepiva ne sadrže adjuvanse a bočice s cjepivom ne sadrže lateks.

Polietilenglikoli (PEG, makrogol) su hidrofilni polimeri s molekularnom težinom u rasponu od 300-35.000 g/mol. Nalaze se u mnogim proizvodima uključujući hranu, kozmetiku i lijekove. Dodatno, koriste se za produljenje poluvremena života produkata te limitiraju volumen distribucije velikog broja nukleinskih kiselina, peptida te malih molekula u farmaceutskim proizvodima. Moguća je križna preosjetljivost s polisorbatom. Tijekom razvoja mRNA cjepiva, nije se smatralo da bi PEG povećao rizik nuspojava na cjepivo, s obzirom na njihovu malu količinu u cjepivu te intramuskularnu primjenu cjepiva. No, PEG je jedini ekscipijent u oba cjepiva s poznatim potencijalnom za reakcije preosjetljivost (9).

Iako su vrlo rijetke, o alergijskim reakcijama na PEG pojačano se izvješćuje zadnjih godina, najčešće se dijagnosticiraju u bolesnika koji imaju ponavljane sistemske alergijske reakcije/anafilaksije na različite skupine lijekova prije dijagnoze (9). Prevalencija preosjetljivosti na PEG nije poznata, no moguće je podcijenjena. Razvoj simptoma alergijske reakcije/anafilaksije na PEG tipično je brz. Simptomi uključuju svrež, crvenilo kože, urtikariju i angioedem. Hipotenzija se može javiti u ozbiljnim slučajevima uz respiratorne simptome. Rizik križne preosjetljivosti između proizvoda koji sadrže PEG u malim količinama kao ekscipijens, PEGiliranih proizvoda (lijekova) i PEG derivata nije poznata.

Mehanizmi mRNA cjepivima inducirane anafilaksije su nepoznati

Alergijske reakcije mogu biti uzorkovane samim cjepivom, ili češće, komponentama cjepiva. PEG se trenutačno smatra najvjerojatniji uzrokom anafilaksije na mRNA cjepiva. Mehanizmi PEG-inducirane preosjetljivosti nisu dobro poznati.

Objavljeni, ali nedovoljno validirani protokoli ispitivanja preosjetljivosti na PEG, uključuju kožne testove koji su korisni za utvrđivanje IgE-om posredovane alergijske reakcije. No, neki istraživači vjeruju da je alergija na PEG posredovana IgM i IgG protutijelima što posljedično dovodi do aktivacije kompementa i oslobađanja medijatora, uključujući triptazu (10). Tako je aktivacijom komplementa posredovana pseudolaergija (CARPA, od engl. Complement Activation-related Pseudoallergy) predložena kao glavni mehanizma infuzijskih reakcija na PEGilirane lijekove i proizvode (npr. pegnivakogin) (11).

Nekoliko je kliničkih studija identificiralo IgG i IgM protutijela na PEG u značajnom uzorku populacije s prethodno poznatom i nepoznatom ekspozicijom PEG-u (89 % vs. 25%) te u općoj populaciji (72%) (12), (13). No, u većini tih studija razine anti-PEG protutijela bile su niske te nije poznata klinička značajnost rezultata ovih istraživanja, tj. nije poznato u kojoj mjeri pozitivna IgM i IgG anti-PEG protutijela predisponiraju osobu za preosjetljivost (razvoj alergijske reakcije) na PEG.

Kožni testovi (epikutani i intradermalni) u objavljenoj literaturi bili su korisni u istraživanju alergije na produkte koji sadržavaju PEG. Mogućnost IgE-om posredovane preosjetljivosti na PEG dodatno je u objavljenim istraživanjima potvrđena pozitivnim bazofilnim testovima. Dodatno, jedna je studija utvrdila povišene razine IgM, IgG i IgE anti-PEG protutijela u krvnim uzorcima osoba koje su imale anafilaksiju povezanu s PEG produktima u odnosu na kontrolne uzorke PEG-eksponiranih osoba koje nisu imale alergiju na PEG-produkte (14). Uzorci osoba s anafilaksijom povezanom s PEG- produktima bili su pozitivni u visokom titru na anti-PEG IgE, potvrđujući hipotezu IgE-om posredovane preosjetljivosti na PEG.

S obzirom na prisutnost dokaza kako za IgE-om posredovanu tako i za IgM/IgG-om posredovanu preosjetljivosti na PEG, potrebna su daljnja istraživanja oko potvrde mogućnosti oba mehanizma u patogenezi anafilaksije uzrokovane PEG-om/PEG-produktima. To bi moglo objasniti ozbiljnost i brzi razvoj simptoma anafilaksije povezane s PEG-om.

Predložena obrada nakon anafilaksije na mRNA cjepivo

CDC preporučuje karakterizaciju akutne faze anafilaksije primjenom najmanje 2 laboratorijska testa: triptaze (marker degranulacije mastocita sugestivan za IgE-om posredovanu alergiju) te SC5Bb-9 (terminalni kompleks komplementa sugestivan za ne-IgE-om posredovane reakcije)(15).

Nakon reakcije, mogu se u obradi učiniti in vitro (bazofilni testovi) te in vivo kožni testovi na PEG. Preporučuje se u testiranje uključiti i polisorbat zbog moguće križne preosjetljivosti.

Postoje standardizirani protokoli za ispitivanje preosjetljivosti kožnim testovima za većinu cjepiva, no ne i mRNA cjepiva. Stoga se kožni testovi na mRNA cjepiva u ovom trenutku ne preporučuju, prije svega zbog nedostatka cjepiva potrebnog za cijepljenje vulnerabilnih skupina stanovništa ali i nedostatka validacije istih zbog čega u ovom trenutku nije poznato koliko bi bili korisni. Kada dostupnost cjepiva više ne bude problem, tada bi se protokoli ispitivanja preosjetljivosti kožnim testovima na mRNA cjepiva mogli validirati i bili bi korisni za odluku o primjeni 2. doze cjepiva nakon alergijske reakcije na 1. dozu cjepiva.

Zbog složenosti i rizika za razvoj teških alergijskih reakcija tijekom testiranja alergije na mRNA cjepiva/PEG, ova se testiranja trebaju provoditi u specijalističkim centrima uz pripravnost za brzu reakciju u slučaju razvoja anafilaksije tijekom testiranja preosjetljivosti.

S obzirom da je rizik za tešku alergijsku reakciju na mRNA cjepiva ekstremno nizak, a informacije o uzroku, mehanizmima te odgovarajućim dijagnostičkim testovima su nedostatni, tek će buduća istraživanja slučajeva anafilaksije povezanih s mRNA cjepivima utvrditi da li bi neki bolesnici imali koristi od alergološke obrade prije cijepljenja.

PEG se treba tek potvrditi kao uzrok zabilježenih reakcija preosjetljivosti na mRNA cjepiva, a obrada uključuje složene, nedovoljno standardizirane i validirane testove uz rizik ozbiljnih reakcija preosjetljivosti uključujući anafilaksiju.

Stoga je alergološka obrada indicirana samo u osoba s anamnezom ozbiljne alergijske reakcije na PEG ili polisorbat te u bolesnika s ozbiljnim reakcijama na prvu doze mRNA cjepiva protiv COVID-19. Alergološka obrada bi mogla biti korisna i za osobe s anamnezom ozbiljnih reakcija rane preosjetljivosti na različite vrste lijekova koje inače nemaju križnih preosjetljivosti, budući da je to jedna od mogućih odlika preosjetljivosti na PEG.

Zaključak

Rizik anafilaksije na mRNA cjepiva postoji, no ekstremno je nizak. Koristi cijepljenja uvelike nadmašuju potencijalni rizik za alergijsku reakciju.

Anafilaksija je stanje koje se uspješno liječi. Zdravstveni djelatnici uključeni u cijepljenje stanovništva protiv COVID-19 moraju znati kontraindikacije za cijepljenje te prepoznati rane simptome anafilaksije zbog brze primjene terapije ako je potrebna. Za osobe s pozitivnom anamnezom alergijskih reakcija preporučuje se razdoblje promatranja od 15 do 30 minuta nakon cijepljenja.

Alergološka obrada prije cijepljenja mRNA cjepivima protiv COVID-19 nije potrebna za osobe alergične na hranu, inhalacijske alergene, druge lijekove ili druga cjepiva.

Literatura:

1. Doherty M, Buchy P, Standaert B, et al. Vaccine impact: Benefits for human health. Vaccine 2016;24: 6707-14.
2. Lazarus JV, Ratzan SC, Palayew A, et al. A global survey of potential acceptance of a COVID-19 vaccine. Nat Med 2021;27:225–228.
3. World Allergy Organization. White Book on Allergy, 2013. https://www.worldallergy.org/UserFiles/file/WhiteBook2-2013-v8.pdf Pristupljeno 10.03.2021.
4. Vergnes JN. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Feb 17;384(11):10.1056/NEJMc2036242#sa2.
5. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al.; COVE Study Group. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5):403-416.
6. CDC. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine — United States, December 14–23, 2020. MMWR 2021;70:46-51.
7. CDC Newsroom. Transcript: CDC Update on COVID-19. https://www.cdc.gov/media/releases/2021/t0106-cdc-update-covid-19.html. Pristupljeno 10.03.2021.
8. CDC. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 21, 2020–January 10, 2021. MMWR 2021;70:125-29.
9. Wenande E, Garvey LH. Immediate-type hypersensitivity to polyethylene glycols: a review. Clin Exp Allergy. 2016;46(7):907-22.
10. Kozma TG, Meszaros T, Vashegyi I, et al. Pseudo-anaphylaxis to Polyethylene Glycol (PEG)-Coated Liposomes: Roles of Anti-PEG IgM and Complement Activation in a Porcine Model of Human Infusion Reactions ACS Nano 2019;13:9315–24.
11. Povsic TJ, Lawrence MG, Lincoff AM, et al. Pre-existing anti-PEG antibodies are associated with severe immediate allergic reactions to pegnivacogin, a PEGylated aptamer. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(6): 1712-15.
12. Ricardo P Garay, Raafat El-Gewely, Jonathan K Armstrong, et al. Antibodies against polyethylene glycol in healthy subjects and in patients treated with PEG-conjugated agents, Expert Opinion on Drug Delivery 2012; 9: 1319-23.
13. Yang Q, Jacobs TM, McCallen JD, et al. Analysis of Pre-existing IgG and IgM Antibodies against Polyethylene Glycol (PEG) in the General Population. Anal Chem. 2016;88(23):11804-11812.
14. Zhou ZH, Stone CA Jr, Jakubovic B, et al. Anti-PEG IgE in anaphylaxis associated with polyethylene glycol. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Nov 17:S2213-2198(20)31231-9.
15. CDC. Lab Tests to Collect Shortly After Severe Allergic Reaction/Anaphylaxis Following COVID-19 Vaccination. https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/testing-after-allergic-reaction.html. Pristupljeno 10.03.2021.