Uloga antiretrovirusnih lijekova u sprječavanju prijenosa HIV-a

Obzirom da se u zadnje vrijeme u medijima često spominju termini - U=U (undetectable=untransmissible) i PrEP (Pre Exposure Prophylaxis) zamolili smo prim. Šimu Zekana, dr. med., iz Zavoda za infekcije imunokompromitiranih bolesnika Klinike za infektivne bolesti "Dr. Fran Mihaljević" iz Zagreba, da nam pobliže objasni spomenute pojmove.

Za početak, gdje i kako se u Hrvatskoj liječe osobe zaražene virusom humane imunodeficijencije (HIV)? 

U Hrvatskoj se sve osobe zaražene virusom humane imunodeficijencije (HIV) liječe u okviru Zavoda za infekcije imunokompromitiranih bolesnika Klinike za infektivne bolesti "Dr. Fran Mihaljević" iz Zagreba. Kontrole se provode ambulantno, a ako je potrebno bolničko liječenje, pacijenti se primaju na odjel. Naime, Hrvatska ima centraliziranu skrb, što znači da sve osobe zaražene HIV-om dolaze u Zagreb radi obrade i liječenja. Antiretrovirusni lijekovi izdaju se centralno preko bolničke ambulante. 

Što znači U=U (undetectable=untransmissible)?

Koncept U=U, što je skraćeno od undetectable=untransmissible je u 2018. godini postao opće prihvaćen odbrojnih institucija kao što su američki Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (Center for Disease Control, CDC) i Svjetska zdravstvena organizacija (World health organization, WHO), Posljedica je to rezultata istraživanja iz zadnjih nekoliko godina, koja su pokazala da osobe zaražene virusom humane imunodeficijencije (HIV) koje uzimaju antiretrovirusne lijekove i postignu nemjerljive razine virusa u plazmi, ne prenose HIV spolnim putem.

Ako bismo htjeli prevesti U=U onda bismo napisali N=N ili nemjerljivo=neprenosivo, a odnosi se na virus humane imunodeficijencije (HIV).

Ovi rezultati i ovaj koncept poznati su već neko vrijeme te su u praksi mnogi stručnjaci koristili ova saznanja u određenim situacijama. Na primjer, kod želje za trudnoćom, u slučaju kada je jedan od partnera zaražen HIV-om, te redovno uzima antiretrovirusnu terapiju i ima nemjerljive razine HIV-a više od 6 mjeseci, savjetuju se spolni odnosi bez zaštite u plodne dane, kao i kod zdravih osoba koje žele zatrudnjeti prirodnim putem. U takvom slučaju rezultat je trudnoća, bez  prijenosa HIV-a među partnerima različitog statusa.

Inače, mnoge organizacije koje se bave osobama zaraženim HIV-om, također su na određeni način "gurale" ovu ideju, dobrim dijelom i zbog želje za smanjenjem stigmatizacije osoba zaraženih HIV-om. 

Što točno znači kada kažemo da je virus humane imunodificijencije (HIV) "nemjerljiv"?

Termin nemjerljiv ili "undetectable" odnosi se na količinu HIV-a u krvi, točnije plazmi (viremija). Nemjerljiva viremija znači da je količina HIV-a u plazmi tako niska, da se ne može izmjeriti. Ovisno o komercijalnom testu koji se upotrebljava, u pravilu se radi o manje od 40 kopija HIV-1 RNK u mililitru plazme. 

Valja istaknuti, da su tri studije na više tisuća parova različitog HIV serostatusa, koji su imali na desetke tisuća spolnih odnosa bez kondoma, utvrdile da nije zabilježen niti jedan prijenos HIV-a na HIV negativnog partnera, kada je HIV pozitivni partner imao nemjerljivu viremiju.

To stanje postiže se ispravnim i redovitim uzimanjem antiretrovirusne terapije. Vrijeme koje je potrebno da se to postigne ovisi o više čimbenika: početnoj količini virusa u krvi odnosno plazmi, duljini trajanja infekcije HIV-om, vrsti antiretrovirusne terapije, nekim komorbiditetima koji mogu otežati pad viremije ili odgoditi početak antiretrovirusne terapije i nekim subjektivnim čimbenicima, a najčešće traje par mjeseci, iako je moguće imati nemjerljivu razinu već za 3-4 tjedna uzimanja terapije.

Tehnički gledano, osobe s nemjerljivom viremijom i dalje imaju HIV u svojem tijelu tako da u slučaju nekih nepredviđenih okolnosti ipak postoji rizik od prijenosa virusa.

Koji su čimbenici rizika za prijenos virusa s osobe zaražene HIV-om s nemjerljivom viremijom?

Da bi netko imao nemjerljivu viremiju, mora uzimati antiretrovirusnu terapiju ispravno i stalno. Kod nas u Zavodu, obično se osobe zaražene HIV-om koje smatramo "stabilnima", naručuju na kontrolu svakih 6 mjeseci, što je standard i u većini drugih razvijenih zemalja. To znači, da između dva određivanja viremije protekne pola godine, u kojoj se svašta može dogoditi. Primjerice, osoba može iz raznih razloga prestati uzimati terapiju bez da nas o tome obavijesti ili dođe na kontrolu. Ljudi se zamore od uzimanja terapije, nađu se u situaciji kada ne žele da se zna njihov status, pa prestanu uzimati terapiju (npr. prometna nesreća s prijelomima i hospitalizacija). Ponekad osoba zaražena HIV-om (u uvjerenju da je HIV izlječiv) primjeni neku alternativnu terapiju i prestane s uzimanjem antiretrovirusnih lijekova. Sve su to iznimni slučajevi, ali se ipak ponekad dogode. 

Postoje i nenamjerni propusti kao što su krivo uzimanje terapije ili uzimanje nekih drugih lijekova ili pripravaka koji dolaze u interakciju s antiretrovirusnim lijekovima, što dovodi do smanjenja koncentracije ranije učinkovite terapije i porasta viremije HIV-a. 

Jednako tako, neka druga spolno prenosiva bolest koja izazove upalu i/ili mehaničko oštećenje sluznice genitalno, analno ili oralno, također, može pospješiti prijenos HIV-a.

U uvodu smo spomenuli PrEP (Pre Exposure Prophylaxis), o čemu se tu radi?

PrEP (Pre Exposure Prophylaxis), u prijevodu profilaksa prije ekspozicije, je uzimanje određenih antiretrovirusnih lijekova radi sprječavanja zaraze HIV-om. U ovom trenutku je dokazano djelotvorna kombinacija dva lijeka iz skupine nukleozidnih/nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze - tenofovir dizoproksil fumarata i emtricitabina. Ova dva lijeka u pravilu dolaze koformulirani u jednoj tableti i već se blizu dva desetljeća koriste u liječenju HIV infekcije u kombinaciji s drugim lijekovima, ali ne i samostalno. U istraživanjima je pokazano da oni smanjuju vjerojatnost zaraze HIV-om do 90 posto. Smatra se da je kod pravilnog i redovitog uzimanja taj postotak čak i veći. Zapravo, iznimne su situacije, kada se netko, tko je uzimao redovito PrEP, zarazio. Opisani su slučajevi kada je osoba na samom početku PrEP-a bila u serokonverziji (dakle već zaražena virusom ali još nije imala razvijena protutijela), a to nije bilo potvrđeno. Naravno, u tom je slučaju PrEP bio neadekvatan kao terapija, a opisan je i slučaj infekcije HIV-om kada  je virus bio rezistentan upravo na lijekove koji čine kombinaciju koja se daje kao PrEP.  

Kako se PrEP uzima?

Postoje dva glavna načina uzimanja. Jedan je tzv. kontinuirani koji je češći u praksi i koji i mi preferiramo na Zavodu, kada se uzima jedna tableta svaki dan. Ovaj način je u sažecima opisa svojstva lijekova ili jednostavnije rečeno, to je "službeni način". Smatra se, da je prije pune zaštite, potrebno uzimati lijek 7 dana zbog postizanja odgovarajuće koncentracije lijeka u tkivima, a potom nastaviti dalje uzimati jednu tabletu, svaki dan, do odluke da se prestane, što može trajati mjesecima, pa i godinama. U slučaju prestanka, potrebno je uzeti jednu tabletu dnevno još nekoliko dana (7 dana po smjernicama) nakon zadnjeg rizičnog kontakta.

Drugi način, koji se navodi u novijim smjernicama ("neslužbeni način"), je tzv. na zahtjev (on demand) kada se uzimaju 2 tablete 24 do 2 sata prije rizičnog odnosa, te potom po jedna tableta 24 i 48 sati nakon rizičnog odnosa. Naravno, ako su rizični odnosi trajali više dana, onda se nastavlja kontinuirano jedna tableta dnevno i kada rizik prestane, uzme se još 24 i 48 sata nakon zadnjeg odnosa po jedna tableta. Učinkovitost ovakvog načina uzimanja potvrđena je u istraživanjima za analne spolne odnose, među muškarcima koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima, ali se posve ne može primijeniti na druge spolne odnose. Naime, za vaginalni odnos ovakav način uzimanja se ne smatra jednako učinkovitim kao kontinuirano uzimanje PrEP-a i nije službeno odobren. 

Tko bi trebao uzimati PrEP?

U Hrvatskoj, kao i u većini razvijenih zapadnih zemalja, glavna skupina pod rizikom su muškarci koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima. U nekim drugim krajevima svijeta, npr. u Africi populacija pod rizikom su mlade žene. U Hrvatskoj, obzirom na epidemiološke podatke nema opravdanja za uzimanje PrEP-a, osim u muškaraca koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima. ali i među njima postoje oni koji su pod većim rizikom i dolaze u obzir za uzimanje PrEP-a. To su osobe koje su imale i nastavljaju imati analne spolne odnose bez korištenja zaštite, ili su imale neku drugu spolno prenosivu bolest unazad godinu dana ili koriste neka sredstva ili lijekove kao stimulans tijekom spolnih odnosa. Ovdje treba napomenuti, da stalni spolni partneri osoba zaraženih HIV-om nisu kandidati za PrEP ako je u njihovih partnera viremija nemjerljiva dulje od 6 mjeseci. PrEP ipak dolazi u obzir ako zbog nekog razloga partner ima mjerljivu viremiju HIV-a. 

Je li PrEP dostupan u Hrvatskoj?

PrEP je odnedavno službeno dostupan u Hrvatskoj. Počeli smo ga službeno propisivati uz odgovarajuću uputnicu od nadležnog obiteljskog liječnika u dogovoru s Hrvatskim zavodom za zdravstveno osiguranje (HZZO). Izdavanje lijeka zahtijeva kontrole minimalno svaka 3 mjeseca, uz režim određenih pretraga i testiranje na HIV, ali i na druge spolno prenosive bolesti. Terapija i pretrage su uz važeću uputnicu za sada besplatni. 

Koliko ljudi u Hrvatskoj trenutno uzima PrEP?

U ovom trenutku imamo 60-ak korisnika kroz sustav, ali sigurno postoje još neke osobe koje zbog raznih razloga ne žele biti prepoznati u sustavu kao korisnici PrEP-a. Oni lijek nabavljaju putem interneta i uzimaju ga na sličan način. Kako se i gdje kontroliraju, nije do kraja poznato. Znamo da jedan dio njih dolazi u ambulantu za spolno prenosive bolesti naše Klinike koja radi ponedjeljkom popodne, gdje se mogu testirati. Jednako tako, jedan dio osoba koje su ranije privatno nabavljale PrEP, prebacio se u "službeni" sustav.  

Koje su nuspojave PrEP-a?

Kad govorimo o nuspojavama, možemo reći da se terapija dobro podnosi. Neke osobe mogu imati određene gastrointestinalne tegobe prolaznog tipa. Iako su, naša iskustva za sada tek anegdotalna zbog malog broja korisnika i kratkog vremena uzimanja, po našoj evidenciji, nitko za sada u Hrvatskoj nije prekinuo uzimanje zbog nepodnošenja lijeka ili nuspojava. 

Kombinacija lijekova koji se koristi za PrEP ne preporuča se osobama koje imaju problema s bubrezima - sniženi klirens kreatinina ili proteinuriju. Također, poznato je da ova kombinacija lijekova kod duljeg uzimanja može dovesti do smanjenja gustoće kostiju za 1-2%. Sve navedeno, najčešće nije problem kod mladih i zdravih ljudi. Također, valja istaknuti da su spomenuti učinci reverzibilni po prekidanju uzimanja lijeka. No, ipak, potrebno je naglasiti da određeni rizici postoje. 

Očekuje li se povećanje učestalosti drugih spolno prenosivih bolesti ukoliko ljudi koriste PrEP?

Da, i to je također zabilježeno u istraživanjima. Opet, treba reći, da sve relevantne statistike u razvijenim zemljama već godinama pokazuju povećanje učestalosti drugih spolnih bolesti kao što su sifilis, gonoreja, teži oblici klamidije, kao i pojavljivanje nekih drugih bolesti koje se prenose spolnim putem u populaciji pod rizikom kao što su hepatitis A, B i C, i bez korištenja PrEP-a. 

Svakako treba imati na umu, da PrEP nije apsolutna zaštita protiv infekcije HIV-om te da PrEP ne štiti od drugih spolno prenosivih bolesti i da je pravilno korištenje kondoma još uvijek najbolja univerzalna zaštita protiv svih spolnih bolesti. Dakle, PrEP nije rješenje svih problema. To je samo još jedna dodatna preventivna metoda koja je potvrdila svoju učinkovitost. Osim toga, osobe koje uzimaju PrEP kontroliraju se i testiraju kroz sustav, tako da se spolne bolesti lakše otkrivaju i liječe u ovoj populaciji.  

Zaključno PrEP nije za svakoga, mnogi će se prije odlučiti za korištenje kondoma nego redovno uzimanje lijeka koji ipak može imati nuspojave.  

Razgovor vodio:
Mr. sc. Dean Delić, dr. med.