Primjena autoinjektora adrenalina kod anafilaksije

Prema Svjetskoj organizaciji za alergije (WOA) anafilaksija je u svijetu poznata kao "ozbiljna, životno ugrožavajuća generalizirana ili sistemska hipersenzitivna reakcija" i "ozbiljna alergijska reakcija koja brzo nastupa i može dovesti do smrti" (1). Anafilaksija se brzo razvija, te dostiže svoj vrhunac unutar 5 do 30 minuta, a u nekim rijetkim slučajevima traje i po nekoliko dana (2).  

Anafilaktičke reakcije posredovane su imunološkim mehanizmom, koji uključuje imunoglobulin E (IgE) koji dovodi do aktivacije mastocitnih stanica i bazofila, te posljedičnog ispuštanja medijatora upale, kao što su histamin, triptaza, leukotrien i prostaglandin (3,4). Ispuštanje ovih sistemskih pokretača upale rezultira kontrakcijom glatkih mišića, vazodilatacijom, povećanom vaskularnom propusnosti i aktivacijom vagalnih puteva. Sve to vodi do uobičajenih simptoma anafilaksije, a to su urtikarija i angioedem, bronhokonstrikcija i hipotenzija (5).

Može doći i do reakcija koje ne uzrokuje IgE, a to su anafilaktoidne reakcije koje nije moguće u medicini razlikovati od anafilaktičkih, jer su načini liječenja isti (2,5).

Iako bilo koja supstanca može potencijalno uzrokovati anafilaktičku reakciju, najčešći uzroci anafilaksije koje uzrokuje IgE su: hrana, posebice kikiriki, orašasti plodovi, kamenice i ribe, kravlje mlijeko, jaja i pšenica; lijekovi (npr. penicillin, NSAIL, opijati), otrovi insekata, prirodna lateks guma i vježbanje (3). Ključni pokretač anafilaksije kod djece je hrana, dok je anafilaksija uzrokovana otrovima i lijekovima češća u odraslih (6,7,8,9). Ponekad uzrok anafilaksije nije poznat i tada govorimo o idiopatskoj anafilaksiji.

U početku se anafilaksija može manifestirati gubitkom svijesti, što utječe na jedan organski sustav, no kako se radi o više sistemskoj alergijskoj reakciji, dva ili više sustava organa mogu biti dodatno uključena (50):

• Gastrointestinalni: Bol u trbuhu, hiperperistaltika uz fekalnu nuždu ili inkontinenciju, dijareja, mučnina i povraćanje.
• Oralni: Svrbež ili edem na usnicama i jeziku.
• Dišni: Bronhospazam, zatezanje u prsima, kašalj, otežano disanje, rinitis, kihanje, začepljenost, rinoreja.
• Kožni: Jako crvenilo, difuzni eritem, urtikarija, svrbež, angioedem.
• Kardiovasularni: Hipotenzija, sinkopa, bol u prsima, nesvjestica, aritmija, hipovolemijski šok.
• Očni: Eritem, suzenje, periorbitalni i konjunktivalni edem.
• Genitourinarni: Potreba za mokrenjem, inkontinencija, grčevi maternice.

Pojave na koži su općenito česte, ali mogu biti prisutne kao suptilni eritem i angioedem. Kardiovaskularni i kožni simptomi se češće opažaju tijekom anafilaktičkih reakcija kod odraslih, dok su kod djece dišni simptomi klinički pokazatelji anafilaksije (6).

Smrt može uzrokovati hipoksemija (zbog bronhospazma, sluznog začepljenja i angioedema gornjih dišnih puteva) i/ili šok (zbog vazodilatacije, prijelaza tekućine u ekstravaskularni prostor i smanjene funkcije miokarda) (10).

Ciljana skupina pacijenata

Autoinjektori adrenalina se koriste za hitno liječenje alergijskih reakcija (anafilaksija) izazvanih ubodima ili ugrizima insekata, hranom, lijekovima i ostalim alergenima, kao i idiopatskih anafilaksija i anafilaksija uzrokovanih vježbanjem. Autoinjektor adrenalina treba koristiti samo osoba s anamnezom prethodne anafilaktičke reakcije ili dokazanim rizikom za anafilaktičku reakciju.

Na temelju ove indikacije, poželjna ciljana skupina pacijenata za autoinjekor adrenalina su pacijenti kod kojih je poznat rizik od anafilaktičke reakcije na alergen koji ne mogu lako izbjegavati u svakodnevnom životu.

Epidemiologija anafilaksije

Procjena pojavljivanja anafilaksije tijekom života iznosi između 5 i 200 epizoda na 10.000 ljudi, što odgovara postocima od 0.05 do 2% (11,12). Broj bolesti vezanih uz alergije je porastao u zadnjih dva do tri desetljeća, što objašnjava činjenicu da su anafilaksija i smrt uzrokovana anafilaksijom sve češća pojava koja uglavnom pogađa djecu i mlade (13,14,15,16). Anafilaksija je kobna za 0.65 do 2 posto pacijenata (7, 17, 18,19).

Godišnja stopa pojavnosti anafilaksije varira od 7.9 do 49.8 na 10.000 ljudi ovisno o geografskom području, a ovisi i o definiciji i primjenjenim uključnim kriterijima (20). Prava učestalost ove pojave je i dalje manje poznata. Procjene učestalosti za određene zajednice su uglavnom nedostatne zbog nedovoljnog broja dijagnoza i izvještaja (1, 21). Malo je podataka i o trendovima pojavnosti anafilaksije tijekom vremena. Dostupni podaci ukazuju na veliko povećanje stope prijema pacijenata u bolnice radi anafilaksije, koja se u Velikoj Britaniji i Australiji između 1990. i 2004. godine povećala sa 0.5 na 3.6 prijema na 100.000 ljudi, što predstavlja sedmerostruko povećanje u zadnjih 15 godina (14, 15).

Za osobe koje su doživjele anafilaktičku reakciju rizik od ponovne pojave je vrlo bitan; 1 od 12 pacijenata koji su doživjeli anafilaksiju, doživjet će ju ponovno, a 1 od 50 pacijenata će trebati bolničko liječenje ili adrenalin (15). Važno je napomenuti da težina prethodno doživljene anafilaktičke reakcije nije prediktor težine iduće reakcije ukoliko do iste ponovno dođe (22), iako je u takvim slučajevima zabilježen potencijal za pogoršavanje stanja s posljedičnim komplikacijama (23).

U slučaju pojave anafilaksije, adrenalin uvijek predstavlja prvu liniju za njeno liječenje neovisno o alergenu koji uzrokuje reakciju ili stanje. Razne smjernice o terapiji anafilaksije koje se izdaju u indeksiranim znanstvenim publikacijama to neprestano naglašavaju (1, 24, 25).

Načini liječenja anafilaksije

Adrenalin se primjenjuje u liječenju ozbiljnog oblika anafilaksije i alergijskih reakcija bez obzira na uzrok zbog njegovog djelovanja koje suzbija vazodilataciju, bronhokonstrikciju i većinu ostalih negativnih učinaka anafilaktičkih medijatora, te suzbija daljnje oslobađanje  medijatora upale iz mastocitnih stanica i bazofila (26, 27, 28).

Imajući na umu da se anafilaksija može pojaviti bilo kada, potrebna je trenutna intervencija zbog kratkog vremena potrebnog da dođe do zastoja srca ili dišnih puteva (30 minuta za anafilaksiju uzrokovanu hranom i 15 minuta za anafilaksiju uzrokovanu otrovom) (29). Stoga smjernice preporučuju da se adrenalin primjeni odmah po pojavi prvih simptoma nakon izlaganja alergenu koji je već prije uzrokovao anafilaksiju, a čak i kod nedostatka simptoma ukoliko je došlo do izlaganja alergenu koji je već prije uzrokovao anafilaksiju s kardiovaskularnim kolapsom (30). Svakako je važno brzo pružiti terapiju adrenalinom, čak i kada dijagnoza nije klinički potvrđena (3). Zbog nepredvidive prirode anafilaksije i potrebe za brzom primjenom adrenalina prilikom njene pojave, potrebno je da ovisno o situaciji adrenalin primjeni sam pacijent ili njegov njegovatelj.

Za pacijente koji se nalaze izvan bolnice i zdravstvene radnike koji liječe anafilaksiju u bolnici, način uzimanja je fiksna doza intramuskularne (IM) injekcije adrenalina (4, 24, 25). Unatoč ovoj jasnoj preferenciji, postoje hitni slučajevi (naprimjer zastoj srca ili šok) pri kojima pacijenti ne reagiraju na intramuskularno primjenjeni adrenalin i kada je potreban intravenozni (IV) adrenalin koji mora brzo dostići značajne razine u plazmi (4, 25, 31). Adrenalin se može ubrizgavati intravenskim putem samo u bolnicama od strane zdravstvenog osoblja. Još jedan način uzimanja, za kojeg postoje kontroverzni dokazi o njegovoj učinkovitosti, je potkožni način (SC) (32, 33). Taj način se primjenjuje na djeci za koju IM način uzimanja ne predstavlja prikladnu opciju zbog njihove tjelesne težine (34).

IM adrenalin se može ubrizgati putem uobičajene šprice i autoinjektora adrenalina. Autoinjektor adrenalina u usporedbi sa špricom ima brojne prednosti, kao što su jednostavnost ubrizgavanja fiksne doze, brzina primjene (nema uvlačenja i mjerenja doze kao kod šprice), kao i prenosivost uređaja (34, 35). Ove karakteristike proizvoda čine autoinjektor adrenalina prikladnijim za pacijente (4, 5, 25, 34).

Dodatne potporne terapijske opcije (druga linija terapije), inhalacijski beta-2-agonisti (za bronhospazam), H1 antihistaminici (za simptome na koži) i/ili glukokortikoidi, (mogu smanjiti rizik dvofaznih reakcija) često se koriste u kliničkoj praksi i primjenjuju se intravenski ili oralno (36). Dokazi za njihovo korištenje tijekom terapije anafilaksije, uključujući doze i režime doziranja, su ekstrapolirani iz upotrebe kod drugih bolesti kao što su urtikarija (antihistaminici) ili akutna astma (beta-2-agonisti i glukokortikoidi) (1). Nakon otpuštanja iz bolnice pacijenti obično primaju H1 i H2 antihistaminike i kortikosteroide tijekom iduća tri dana (37). Ove se terapije nikad ne smiju primjenjivati kao zamjena ili prije primjene adrenalina za anafilaksiju jer postoji opravdana sumnja da lijekovi druge linije mogu potencijalno odgoditi promptni učinak adrenalina (1,3).

Kako je adrenalin prvi lijek izbora za primjenu kod liječenja anafilaksije, ne postoji sumnja o tome treba li uzeti adrenalin u slučaju anafilaksije, već se samo može raspravljati o opcijama načina uzimanja. Za samostalno ubrizgavanje, ali i u bolnicama, IM adrenalin je preferirani način primjene u skladu s terapijskim smjernicama. Autoinjektor adrenalina je, u kontekstu samoubrizgavanja, jedini prenosivi uređaj s fiksnim doziranjem adrenalina koji je dostupan pacijentima u slučaju ponovne pojave anafilaksije.    

Prema uputama britanskog Vijeća za reanimaciju, kao i Svjetske organizacije za alergije (WAO), IM adrenalin je prvi lijek izbora za primjenu prilikom dijagnoze anafilaksije ili opravdane sumnje na anafilaksiju (1, 25). Intramuskularna injekcija u srednji anterolateralni dio bedra (koristeći autoinjektor adrenalina) kod odraslih je izabran kao optimalan način primjene prilikom testiranja u usporedbi s intramuskularnom ili potkožnom injekcijom u deltoidni mišić (gornji dio ruke). Moguće objašnjenje koje daju Simons i suradnici za ove razlike između dva načina IM primjene i razinu adrenalina u plazmi govori da je to radi većeg protoka krvi u bedrenom mišiću nego u gornjem dijelu ruke (32).

Bitno je spomenuti da britanski Nacionalni institut za zdravlje i kliničku izvrsnost (NICE) i Vijeće za reanimaciju, kao i Svjetska organizacija za alergije (WOA), preporučuju nabavu autoinjektora adrenalina za pacijente kod kojih postoji rizik od ponovne pojave anafilaksije. Sve tri organizacije upućuju na važnost potvrđivanja uzroka anafilaksije i prikladnog tretmana anafilaktičkih simptoma kod pacijenata s utvrđenom alergijom na određenu hranu i ubode insekata. Također se smatra da pacijentima treba osigurati potrebnu obuku o terapiji anafilaktičke reakcije i upotrebi autoinjektora adrenalina kako bi se izbjegle pogreške u primjeni (1, 24, 25).

Zbog nepredvidive prirode anafilaktičkih reakcija i rizika ponovnog pojavljivanja kod pacijenata koji su alergični na određenu hranu i ubode insekata, uređaj mora biti prenosiv, jednostavan za korištenje pod stresom, te mora brzo u sistemsku cirkulaciju isporučiti odgovarajuću količinu lijeka. Adrenalin se može IM ubrizgati putem konvencionalne šprice ili uređaja za samoubrizgavanje.

Korištenje konvencionalne šprice znači da pacijent (ili pružatelj njege) mora izmjeriti i samoubrizgati (ili ubrizgati djetetu) odgovarajuću dozu adrenalina u vrlo kratkom vremenu, što može biti teško u tehničkom i psihološkom smislu. Dodatni korak povlačenja doze iz ampule i mjerenja doze može dovesti do odgođenog ubrizgavanja adrenalina, te prevelike ili premale doze (24, 28, 34, 38).

Ubrizgavanje adrenalina injekcijom može započeti čim se šprica pritisne, što može rezultirati djelomičnim ili potpunim gubitkom lijeka prije nego što stigne do ciljanog mišića. Dodatno ograničenje klasične staklene šprice je sila kojom se može djelovati i koja je značajno manja nego u slučaju čvrstog uloška koji se nalazi unutar uređaja za samoubrizgavanje (34).

Zbog gore navedenih razloga je očito da pedijatri, kada propisuju adrenalin, preporučuju autoinjektor adrenalina koji sadrži fiksnu dozu adrenalina. Autoinjektor adrenalina omogućava i osobama bez odgovarajuće medicinske naobrazbe da ubrizgaju adrenalin, jer takva primjena ne zahtjeva sve korake potrebne za ubrizgavanje adrenalina običnom špricom.

U pogledu konstrukcije uređaja glavna razlika između autoinjektora adrenalina je u sustavu ubrizgavanja koji se temelji ili na ulošcima ili špricama (34).

Najčešće primjenjivani uređaj EpiPen je uređaj koji sadrži uložak. Uređaj se aktivira tako da se makne zaštitni poklopac sa gornje strane uređaja, a pritiskom vrha uređaja na tkivo dolazi do pomicanja uloška i brzog izbacivanja igle u tkivo. Zbog velike sile, poklopac koji zatvara uložak pukne i dolazi do brzog oslobađanja adrenalina. Ovaj uređaj, za razliku od uređaja sa špricom, sadrži jedan korak manje prilikom cjelokupnog procesa, te se adrenalin ubrizgava samo kada je igla u tkivu, što osigurava minimalni gubitak lijeka i primjerene razine lijeka u mišiću (34).

Unatoč jednostavnom korištenju uređaja, vrlo je važno pokazati pacijentima i pružateljima njege kako se pravilno koriste (1, 40, 41).

Potencijalni nedostatak uređaja za samoubrizgavanje može biti to što su dostupne samo fiksne doze, što stvara rizik od predoziranja kod djece sa manjom tjelesnom težinom.

Ukratko, EpiPen autoinjektor adrenalina koji sadrži uložak predstavlja najprikladniji i najsigurniji način primjene za pacijente koji su pod velikim stresom zbog anafilaksije.

Literatura:

1. Simons FE, Ardusso LR, Bilò MB, et al. World allergy organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2011; 4:13-37.
2. Lockey RF. World Allergy Organization (WAO). Disease Summaries. Anaphylaxis: Synopsis. Posted: September 2012. Accessed on the 7th January 2014: http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/anaphylaxis/anaphylaxissynopsis.ph
3. Kim H, Fischer D. Anaphylaxis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011; 7: S6.
4. Sicherer SH, Simons FE; Section on Allergy and Immunology, American Academy of Pediatrics. Self-injectable epinephrine for first-aid management of anaphylaxis. Pediatrics. 2007; 119:638-646.
5. McLean-Tooke AP, Bethune CA, Fay AC, Spickett GP. Adrenaline in the treatment of anaphylaxis: what is the evidence? BMJ 2003; 327:1332-5.
6. Braganza SC, Acworth JP, McKinnon DR, Peake JE, Brown AF: Paediatric emergency department anaphylaxis: different patterns from adults. Arch Dis Child 2006; 91:159-63.
7. Brown AF, McKinnon D, Chu K. Emergency department anaphylaxis: A review of 142 patients in a single year. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:861-866.
8. Brown SGA: Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:371-76.
9. Lieberman P, et al.: The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:477-80.
10. Brown SGA. Anaphylaxis: clinical concepts and research priorities. Emerg Med Australas 2006; 18:155-169.
11. Bock SA, Munoz-Furlong A, Sampson HA. Further fatalities caused by anaphylactic reactions to food, 2001–2006. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119:1016 –1018.
12. Simons FE, Edwards ES, Read EJ, et al. Voluntarily reported unintentional injections from epinephrine autoinjectors. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:419-423.
13. Ewan PW. ABC of allergies – anaphylaxis. BMJ 1998; 316:1442-5.
14. Gupta R, Sheikh A, Strachan DP, Anderson HR. Time trends in allergic disorders in the UK. Thorax 2007; 62:91-96.
15. Mullins RJ. Anaphylaxis: risk factors for recurrence. Clin Exp Allergy 2003; 33:1033-1040.
16. Sheikh A & Alves B. Hospital admissions for acute anaphylaxis: time trend study. BMJ 2000; 320:1441.
17. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS. Epidemiology of anaphylaxis among children and adolescents enrolled in a health maintenance organization. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:536-542.
18. Fitzharris P, et al. Anaphylaxis management: the essential role of adrenaline (epinephrine) auto-injectors. Should PHARMAC fund them in New Zealand? N Z Med J. 2006; 119:U1965.
19. Neugut A, Ghatak A, Miller R. Anaphylaxis in the United States: An Investigation into its epidemiology. Arch Intern Med 2001; 161:15-21.
20. Worm M, et al. Symptom profile and risk factors of anaphylaxis in Central Europe. Allergy 2012; 67:691-698.
21. Simons FE, Ardusso LR, Dimov V, et al. World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 Update of the Evidence Base. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162:193-204.
22. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:285-290.
23. Larrabee Jr. WF, Lanier BJ, Miekle D. Effect of epinephrine on local cutaneous blood flow. Head & Neck Surgery 1987; 9:287-89.
24. NICE clinical guideline 134. Anaphylaxis: Assessment to confirm an anaphylactic episode and the decision to refer after emergency treatment for a suspected anaphylactic episode. Issue date: December 2011.
25. Working Group of the Resuscitation Council (UK). Emergency treatment of anaphylactic reactions. Guidelines for healthcare providers. January 2008 (Review Date: 2013, or earlier if necessary). Website: www.resus.org.uk.
26. Bochner BS & Lichtenstein LM. Anaphylaxis. NEJM 1991; 324:1785-90.
27. Fisher M. Fortnightly review: treatment of acute anaphylaxis. BMJ 1995; 311:731-3.
28. Fisher M. Treating anaphylaxis with sympathomimetic drugs. BMJ 1992; 305:1107-8.
29. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30:1144-1150.
30. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Anaphylaxis in schools and other childcare settings. AAAAI Board of Directors. J Allergy Clin Immunol. 1998; 102:173-176.
31. Marklund B, Ahlstedt S, Nordstrom G. Health-related quality of life in food hyper-sensitive schoolchildren and their families: parents’ perceptions. Health Quality Life Outcomes 2006; 4:48.
32. Simons FER, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in adults: Intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:871-3.
33. Simons FER, Roberts JR, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in children with a history of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1998; 33-37.
34. Frew AJ. What are the ‘ideal’ features of an adrenaline (epinephrine) auto-injector in the treatment of anaphylaxis? Allergy 2011; 66:15-24.
35. Sheikh A, Shehata YA, Brown SGA, Simons FER. Adrenaline for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy. 2009; 64:204 –212
36. Laemmle-Ruff I, O'Hehir R, Ackland M, Tang ML. Anaphylaxis: Identification, management and prevention. Australian Family Physician. 2013; 42:38-42.
37. Campbell RL, et al. Prescriptions for self-injectable epinephrine and follow-up referral in emergency department patients presenting with anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008; 101:631– 636.
38. Fitzharris P, et al. Anaphylaxis management: the essential role of adrenaline (epinephrine) auto-injectors. Should PHARMAC fund them in New Zealand? N Z Med J. 2006; 119:U1965.
39. Sheikh A, Hippisley-Cox J, Newton J, Fenty J. Trends in national incidence, lifetime prevalence and adrenaline prescribing for anaphylaxis in England. J R Soc Med. 2008; 101:139-143.
40. Gold MS, Sainsbury R. First aid anaphylaxis management in children who were prescribed an epinephrine autoinjector device (EpiPen). J Allergy Clin Immunol. 2000; 106:171-176.
41. Soar J, et al.; Working Group of the Resuscitation Council (UK). Emergency treatment of anaphylactic reactions--guidelines for healthcare providers. Resuscitation. 2008 May; 77:157-69.