Sigurnost i korist bioloških lijekova

U liječenju reumatoidnog artritisa, sustavne autoimune bolesti, donedavno su se koristili nesteroidni antiupalni lijekovi, acetilsalicilna kiselina i kortikosteroidi. Ovi su lijekovi uglavnom djelovali na simptome bolesti i bez značajnog utjecaja na prirodu bolesti.

Danas se uz gore navedene lijekove koriste i lijekovi koji modificiraju tok reumatoidnog artritisa. Bolje razumijevanje imunopatogeneze reumatoidnog artritisa omogućilo je razvoj biološki specifičnih lijekova koji učincima na citokine pružaju novi koncept liječenja reumatoidnog artritisa. Primjenom bioloških lijekova postiže se bolji odgovor, veći broj bolesnika ulazi u remisiju, usporava se destrukcija kosti. Na tržištu se nalaze slijedeći biološki lijekovi: antagonisti TNF : adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel), infliksimab (Remicade), antagonisti IL1 receptora anakinra (Kineret) te anti CD20 Ig rituksimab (Mabthera) i inhibitor aktivacije T limfocita abatacept (Orencia).

Iako biološki lijekovi namijenjeni liječenju reumatoidnog artritisa djeluju na specifične komponente imunog sustava, nažalost mogu ometati i opću funkciju i ometati efikasnost imunog sustava u cjelini. Dokazana djelotvornost bioloških lijekova, razumljivo, dovela je do povećane potrošnje - šire primjene ovih lijekova. Kako je to slučaj u razvijanju novih lijekova ispitivanje i utvrđivanje djelotvornosti je u prvom planu, a sigurnost primjene ovih lijekova u drugom je planu. Sa sve širom dugotrajnom primjenom bioloških lijekova raste i broj informacija o nuspojavama i aspektu sigurnosti primjene pridaje se sve veće značenje.

U multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj studiji (1) uspoređena je djelotvornost adolimumaba i metotreksata. Zabilježena je veća učestalost ozbiljnih infekcija u bolesnika koji su istovremeno dobivali adalimumab i metotreksat (2.9%) u donosu na one na monoterapiji metotreksatom (1,6%) ili adalimumabom (0,7%). Inhibicija TNF nužno smanjuje normalnu funkciju imunog sustava što može utjecati na razvoj tipičnih i atipičnih infekcija.

Nuspojave antagonista TNF

• Infekcija uključujući sepse (pneumonije, infekcije urinarnog sustava)
• TBC (oportunističke infekcije)
• Limfomi
• Demijelinizacija
• "Lupus like" sindrom
• Hepatotoksičnost uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa
• Hematološki poremećaji
• Reakcije na mjestu primjene
• Kardijalna dekompenzacija
• Egzacerbacija KOPB-a (abatacept)

Opservacija i pretpostavke na osnovi mehanizma djelovanja inhibitora TNF-a da ovi lijekovi povećavaju incidenciju teških infekcija nisu našli potvrdu u kliničkim ispitivanjima. U devet studija u kojima su ispitivana tri inhibitora TNF-a učestalost ozbiljnih infekcija u grupi liječenoj jednim od navedenih lijekova (adalimumab, etanercept, infliksimab) nije bila veća nego li u grupi liječenoj placebom 3-4 ozbiljne infekcije /100 bolesničkih godina: 2-4 ozbiljne infekcije/100 bolesničkih godina. Pojedine studije (2) međutim ukazuju na veću učestalost atipičnih infekcija pri primjeni viših doza (infliksimab 10 mg/kg) u bolesnika sa faktorima rizika kao što su dob, dijabetes, kronična bolest pluća ili bubrega). Neosporno je utvrđeno da istovremeno primjena TNF inhibitora anakinre ili abatacepta značajno povećava učestalost infekcija, dok istovremeno nema adekvatnih dokaza da je djelotvornost kombinirane terapije veća. Stoga je nerazumno i neopravdano da se inhibitori TNF kombiniraju sa drugim biološkim lijekovima i istovremena primjena smatra se kontraindiciranim.

Osim potencijala da povećavaju učestalost infekcija za inhibitore TNF-a pretpostavilo se da mogu povećati rizik za razvoj malignih bolesti – prije svega limfoma. Opservacijske studije pokazale su veću učestalost Non-Hodgkin limfoma u bolesnika sa aktivnom bolešću u odnosu na zdravu populaciju. Postmarketinška studija FDA utvrdila je učestalost limfoma u populaciji od 6,6 do 9/100.000. Incidencija limfoma u bolesnika sa reumatoidnim artritisom je 1,9 (95% CI; 1,3-1,7) a u onih na terapiji TNF inhibitorom 2,9 (95% CI, 1,7-4,9). Teško je dakle razlučiti koliko je "čist" doprinos inhibitora TNF pojavi limfoma u bolesnika sa reumatoidnim artritisom (RA), a koliko je to posljedica faze i aktivnosti samog RA. U svakom slučaju za infiliksimab stoji upozorenje o opasnosti nastanka T limfoma jetre ili slezene.

Inhibitori TNF-a pokazali su štetan učinak na bolesnike sa kardijalnom dekompenzacijom umjerenog do teškog stupnja. Pilotske studije (3,4) primjene infliksimaba i etanercepta u liječenju bolesnika sa kardijalnom dekompenzacijom (NYHA II-IV) utvrdile su veći mortalitet i morbiditet u liječenih bolesnika. U bolesnika sa RA ovaj štetni učinak na funkciju miokarda nije uočen, ali iskustvo iz studija na bolesnicima sa kardijalnom insuficijencijom nalaže oprez.

Radi moguće reaktivacije virusa hepatitisa prije primjene inhibitora TNF-a treba svakako odrediti markere hepatitisa. U bolesnika sa pozitivnim HBsAg potrebno je prije primjene inhibitora TNF-A provesti profilaksu lamivudinom. Djelotvornost ovog postupka utvrđena je retrospektivnom studijom (5) provedenom na bolesnicima sa RA ili spondiloartritisom i istovremeno prisutnim kroničnim virusnim hepatitisom.

Uz primjenu inhibitora TNF-a izvješteno je o pojavi sindroma poput lupusa, demijelinizirajućih bolesti kao i pojave antiantitijela no uzročno posljedična veza nije utvrđena. Ostaje nejasno koliki je utjecaj inhibitora TNF-a na pojavu spomenutih stanja obzirom da se radilo o bolesnicima koji istovremeno imaju druge autoimune bolesti.

U svrhu smanjenja incidencije nuspojave bioloških lijekova predložene su mjere kako bi se liječnicima olakšalo njihovo propisivanje. Opće pravilo racionalne farmakoterapije vrijedi za primjenu bioloških lijekova. Presudna je pažljiva selekcija bolesnika kojima će se propisati ovi lijekovi. Rizik komplikacija primjene bioloških lijekova ovisi o dobi bolesnika, konkomitantnim bolestima kao što su dijabetes, kronična bolest pluća, alkoholizam, insuficijencija bubrega i sl. Rizik infekcija raste i sa trajanjem RA, prisutnošću ekstraartikularnih manifestacija te primjenom kortikosteroida. Rizik infekcije u bolesnika u kojih se planira liječenje biološkim lijekovima može se smanjiti i cijepljenjem protiv influenze i pneumokoknim cjepivom. Vakcinaciju treba provesti prije primjene rituksimaba i abatacepta.

Uputno je utvrditi postojanje kroničnih virusnih infekcija (HBV, HCV, HIV) kako bi se učinio pravilan probir bolesnika za primjenu bioloških lijekova.

Djelotvornost bioloških lijekova potiče entuzijazam za njihovu primjenu. Istovremeno međutim treba biti svjestan i rizika njihove primjene. Kao i za ostale lijekove za pravu ocjenu koristi i rizika treba pričekati da se prikupe podaci za veći broj bolesnika koji ove lijekove koriste kroz duže vrijeme.

Literatura:

1. Breedveld F.C. i sur. Arthritis Rheum 2006; 54:26-37.
2. Westhoven R i sur. Arthritis Rheum 2006; 54:1075
3. Chung E. S i sur. Circulation 2003; 107:3133-3140
4. Mann D.L. i sur. Circulation 2004; 109:1594-1602
5. Roux CH i sur. Rheumatology 2006; 45:1294-1297