Liječenje trajno aktivnog reumatoidnog artritisa: Izazovi 21. stoljeća

Perzistentni aktivni reumatoidni artritis (RA) opisuje bolest u trajanju ≥6 mjeseci obilježenu kontinuiranom upalom unatoč primjeni metotreksata (MTX) i ostalih lijekova koji modificiraju tijek bolesti (DMARD).

Liječenje bolesnika sa perzistentno aktivnim reumatoidnim artritisom izazov je za kliničke imunologe i reumatologe. Kod ovih se bolesnika najčešće primjenjuju terapijske doze nesteroidnih antireumatika (NSAR), glukokortikoidi u malim dozama, i jedan ili kombinacija lijekova koji modificiraju tijek bolesti (DMARD).

Lijekovi koji modificiraju tijek bolesti (DMARD) se uobičajeno dijele u dvije kategorije: konvencionalne (sintetske, nebiološke) i biološke.

• Konvencionalni DMARD su metotreksat (MTX), leflunomid, sulfasalazin i hidroksiklorokin.
• Biološki  DMARD, proizvedeni rekombinantnom DNA tehnologijom, usmjereni su na specifične citokine ili njihove receptore, kao tumor necrosis factor (TNF)-alpha ili TNF receptor, interleukin-1 (IL-1) ili IL-6 receptor. Drugi tipovi bioloških DMARD djeluju deplecijom B stanica. Kod liječenja biološkim DMARD govori se o "ciljnoj terapiji".

Prije uvođenja lijekova koji modificiraju tijek bolesti (DMARD) neophodno je učiniti laboratorijsku obradu (kompletnu krvnu sliku, kreatinin, aminotransferaze), evaluaciju komorbiditeta, cijepljenja, i skrining na latentnu tuberkulozu.

Većina bolesnika s perzistentno aktivnim reumatoidnim artritisom dobit će kombinacijsku terapiju koja ima nekoliko pristupa. Najčešće se primjenjuje "step up" pristup pri kojemu nakon djelomičnog odgovora na jedan ili više nebioloških DMARD kao što je MTX dodajemo biološki DMARD kao što su  (TNF)-alfa inhibitori.

Kod "usporedne terapije", dva ili više  DMARD koriste se simultano kao dugoročna terapija. Primjer je trojna terapija ranog reumatoidnog artritisa metotreksatom, sulfasalazinom i hidroksiklorokinom ili početak liječenja kombinacijom metotreksata i  TNF inhibitora. Ovi principi koriste se u liječenju perzistentno aktivne bolesti unatoč terapiji metotreksatom u odgovarajućoj dozi.

"Step-down terapija" odnosi se na upotrebu nekoliko DMARD početkom liječenja, često uz visoke doze glukokortikoida, pri čemu slijedi serijska redukcija doze glukokortikoida i drugih lijekova nakon postizanja remisije. Ovaj oblik liječenja nije uobičajen kod aktivne bolesti u pacijenata koji su već primali različite DMARD.

Efikasnost i sigurnost različitih kombinacija nebioloških DMARD i određenih kombinacija nebioloških i bioloških  DMARD evaluirana je u brojnim kliničkim studijama. Ove studije prezentiraju manji broj mogućih kombinacija. Obzirom na dostupnost velikog broja nebioloških i bioloških DMARD, moguće je više od 100 kombinacija dva DMARD-a i više od 1000 kombinacija tri DMARD-a.  Najviše kombinacija odnosi se na metotreksat i drugi biološki ili nebiološki DMARD. Na temelju brojnih kliničkih studija kod bolesnika s nezadovoljavajućim odgovorom na metotreksat preporuča se jedan od tri navedena pristupa:

• Trojna terapija metotreksatom, sulfasalazinom i hidroksiklorokinom. Ukoliko unutar tri mjeseca ne dođe do zadovoljavajuće remisije, dodaje se TNF inhibitor, a izostavljaju sulfasalazin i hidroksiklorokin (dakle ostaje kombinacija TNF inhibitora i metotreksata).
• TNF inhibitor se dodaje metotreksatu. Ovaj pristup se preporuča kod bolesnika s visokom aktivnošću reumatoidnog artritisa.
• Treći pristup preporučen od nekih eksperata, ali ne svih, uključuje dodavanje leflunomida metotreksatu. 

Nezadovoljavajući učinak jednog TNF inhibitora, ne otklanja mogućnost dobrog učinka lijeka iz iste skupine. Ukoliko očekivani učinak izostane nakon tri mjeseca anti-TNF terapije preporuča se prijelaz na drugi anti-TNF lijek pri čemu se koriste jedan od tri dobro etablirana TNF inhibitora (adalimumab, etanercept i infliksimab) prije nego noviji lijekovi iz ove skupine (golimumab ili certolizumab pegol).  

U slučaju izostanka očekivanog učinka drugog anti-TNF lijeka (ili nuspojava), preporuča se promjena klase biološkog lijeka. Terapijska opcija ovdje uključuje abatacept (blokator kostimulacija T stanica) i rituximab (deplecija B stanica) i tocilizumab (inhibicija IL-6). Ovi su lijekovi  efikasni u bolesnika koji nisu postigli zadovoljavajući učinak kombinacijom metotreksata i TNF inhibitora.

Poseban problem predstavlja skupina bolesnika s intolerancijom metotreksata. U ovom slučaju uobičajeno se počinje terapija leflunomidom u monoterapiji a druga je opcija monoterapija etanerceptom ili adalimumabom.

Liječenje infliksimabom u monoterapiji ne preporuča se zbog povećane incidencije razvoja inaktivirajućeg humanog anti-kimeričnog protutijela (HACA) u slučajevima kada se ovaj TNF inhibitor daje bez drugog imunosupresiva.

U slučaju rezistencije na sve navedene terapije u kliničkim studijama evaluira se transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Poseban oprez kod primjene svih bioloških DMARD primjenjuje se u probiru latentne tuberkuloze, prema smjernicama EULAR-a i nacionalnih reumatoloških društava. Prema podatcima iz nekoliko nacionalnih registara incidencija tuberkuloze kao nuspojave TNF inhibicije rjeđa je kod liječenja etanerceptom nego kod drugih TNF inhibitora, o čemu se mora voditi računa osobito u regijama s visokom incidencijom ove bolesti.

Unatoč dramatičnom napretku u liječenju reumatoidnog artritisa koje je donijela primjena biološke terapije, razvoj novih antireumatskih lijekova neophodan je zbog načina primjene i visokih troškova.

U zadnje vrijeme, inhibitori tirozin kinaze poznate kao Janus kinaza (Jak) pokazali su značajan učinak na reumatoidni artritis. Jak skupina uključuje Jak1, Jak2, Jak3 i Tyk2 koji su neophodni u transdukciji signala za proupalne citokine. Lijekovi usmjereni na inhibiciju Jak1/2 ili Jak3 trenutno su predmet ispitivanja u kliničkim studijama. Rezultati ovih studija pokazali su da ovi lijekovi mogu biti djelotvorni jednako kao biološki uz manje nuspojava. Daljnja istraživanja su potrebna ne samo u ispitivanju njihove djelotvornosti nego i nuspojava prilikom dugotrajne primjene.

Anti-TNF-α aktivna imunizacija, terapijskom vakcinom na TNF-α, također je moguća  buduća  alternativa anti-TNF-α strategiji. U kliničkim studijama provodi se anti-TNF-α vakcinacija kinoidom humanog TNF-α (TNFK) i analiziraju podatci u cilju formiranja smjernica primjene ove strategije liječenja reumatoidnog artritisa i drugih TNF-α-ovisnih bolesti. U kliničkim studijama za reumatoidni artritis primjenjuju se kod bolesnika sa aktivnom bolešću koji su razvili antitijela protiv anti-TNF monoklonskih protutijela.

Literatura:

1. Bensen WG, Bensen W, Adachi JD, Tugwell PX. Remodelling the pyramid: the therapeutic target of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1990; 17:987.
2. Fries JF. Reevaluating the therapeutic approach to rheumatoid arthritis: the "sawtooth" strategy. J Rheumatol Suppl 1990; 22:12.
3. Verhoeven AC, Bibo JC, Boers M, et al. Cost-effectiveness and cost-utility of combination therapy in early rheumatoid arthritis: randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone. COBRA Trial Group. Combinatietherapie Bij Reumatoïde Artritis. Br J Rheumatol 1998; 37:1102.
4. Scott DL, Cope A. New tumour necrosis factor inhibitors for rheumatoid arthritis: are there benefits from extending choice? Ann Rheum Dis 2009; 68:767.
5. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet 2009; 374:459.
6. Sokka T, Pincus T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent. Lancet 2009; 374:430.
7. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 59:762.
8. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Which subgroup of patients with rheumatoid arthritis benefits from switching to rituximab versus alternative anti-tumour necrosis factor (TNF) agents after previous failure of an anti-TNF agent? Ann Rheum Dis 2010; 69:387.
9. van Vollenhoven RF. Switching between anti-tumour necrosis factors: trying to get a handle on a complex issue. Ann Rheum Dis 2007; 66:849.
10. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet 2009; 374:210.
11. Furst DE, Gaylis N, Bray V, et al. Open-label, pilot protocol of patients with rheumatoid arthritis who switch to infliximab after an incomplete response to etanercept: the opposite study. Ann Rheum Dis 2007; 66:893.
12. Karlsson JA, Kristensen LE, Kapetanovic MC, et al. Treatment response to a second or third TNF-inhibitor in RA: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group Register. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:507.
13. Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al. A network meta-analysis of randomized controlled trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. CMAJ 2009; 181:787.
14. Finckh A, Dehler S, Gabay C, SCQM doctors. The effectiveness of leflunomide as a co-therapy of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis 2009; 68:33.